Trastuzumab para pacientes con cáncer gástrico avanzado con expresión positiva de HER2 en CTC (GASTHER2)

INTRODUCCIÓN El cáncer gástrico es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. Su incidencia varía según su región geográfica, siendo más común en el Este de Asia, Europa del Este y América del Sur. Alrededor del 70% de las neoplasias gástricas ocurren en países en vías de desarrollo. A nivel mundial, se estima que en 2018 se diagnosticaron más de 1 millón de casos con alrededor de 780 000 muertes, lo que hace que el cáncer gástrico sea el quinto en frecuencia y el tercero en mortalidad. En Brasil, se diagnosticaron 13.540 casos nuevos en 2018, siendo la tercera causa de muerte por cáncer en Brasil en hombres. La mayoría de los pacientes ya tienen una enfermedad inoperable, avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico, por lo que requieren tratamiento paliativo. Más del 90 % de los tumores de estómago son adenocarcinomas y, en términos de histología, la clasificación de Lauren subdividió el cáncer gástrico en cáncer difuso (indiferenciado) o intestinal y ambos tipos tienen características clínicas y patológicas distintas. El tipo difuso ocurre en todos los grupos de edad con igual distribución por género, involucra el cuerpo o todo el estómago y tiene una mayor tendencia a invadir la pared gástrica (resultando en linitis plástica) y metastatizar, así como una progresión más rápida de la enfermedad y peor pronóstico. . Por otro lado, el tipo intestinal predomina en hombres y ancianos, presentándose predominantemente en el antro gástrico y la escotadura. Si bien ambos subtipos están relacionados con la infección por H. pylori, en el tipo intestinal se observa la evolución de alteraciones preneoplásicas secuenciales, a saber: gastritis atrófica/metaplasia intestinal; displasia y adenocarcinoma. Tal secuencia puede no ocurrir en tipo difuso. También hay un tipo raro relacionado genéticamente llamado cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) que no está relacionado con la infección por H. pylori. El adenocarcinoma de tipo difuso es el principal subtipo histológico de HDGC. Además del síndrome de cáncer gástrico hereditario difuso, el cáncer gástrico está presente en la descripción de varios otros síndromes hereditarios, como el síndrome de Lynch, el síndrome de poliposis juvenil, el síndrome de Peutz-Jeghers, la poliposis adenomatosa familiar, el síndrome de ataxia-telangiectasia, Li-Fraumeni y xerodermia. Pigmentosa. Independientemente de la asociación con el síndrome genético o incluso con el tipo histológico, es necesario investigar la amplificación del gen del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) en el caso de cáncer gástrico recurrente o metastásico. Hoy en día, de importancia bien definida en el cáncer gástrico, HER2 se reconoció inicialmente hace 30 años como un oncogén amplificado en más del 20 % de los cánceres de mama y, después de la revolución genómica, recientemente se ha visto que se amplifica en muchos otros cánceres. HER2 es un receptor similar a la tirosina quinasa que atraviesa la membrana celular de las células, con la mitad extracelular que no se acopla a los ligandos, pero está diseñado para reconocer formas de miembros de la familia activadas por ligandos como el factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), HER3 o HER4 , lo que lleva a la dimerización con estos receptores. La parte citoplásmica de HER2 y sus asociados contiene un dominio de cinasa que desencadena la actividad de la cinasa de HER2. El resultado final es la fosforilación en varios residuos de tirosina y el reclutamiento de proteínas de segundo mensajero para estas fosfotirosinas. Cuando el gen se amplifica en las células cancerosas, el resultado es una sobreexpresión masiva de HER2, lo que provoca la activación continua de las diversas vías biológicas que promueven la proliferación celular. Para el cáncer gástrico, la positividad para la expresión de HER2, evaluada mediante inmunohistoquímica (IHC) o inmunofluorescencia de hibridación in situ (FISH), puede variar entre un 8 y un 36 % entre los estudios de la literatura; Sin embargo, aquellos estudios que consideraron solo la histología intestinal encontraron expresión positiva de HER2 entre 20 y 30% en las biopsias de los pacientes. Un estudio realizado en AC Camargo identificó 12% de expresión de HER2 y 8% de amplificación en tumores gástricos, con mayor asociación con el subtipo intestinal y pobre sobrevida. Debido a que tiene un peor pronóstico y tiene un fármaco diana, el tratamiento de tumores con amplificación de HER2 requiere agentes dirigidos a HER2, a menudo en combinación con quimioterapia o terapias hormonales. La quimioterapia asociada a trastuzumab (fluorouracilo y platino) es el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer gástrico metastásico positivo para HER2 según el estudio de fase III ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer). Este estudio reclutó a 594 pacientes y mostró una mediana de ganancia de supervivencia general de 13,8 meses para la combinación versus 11,1 meses en el brazo de quimioterapia sola (índice de riesgo [HR], 0,74; IC del 95 %, 0,60 a 0,91; P = 0,0046). La ganancia de supervivencia fue aún más significativa en el subgrupo con sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ con FISH positivo), que logró una mediana de supervivencia general de 16 meses. En cuanto a la segunda línea, sin embargo, los estudios de fase III no lograron demostrar el beneficio del uso de la terapia anti-HER2. En el estudio TyTan, la adición de lapatinib en segunda línea no fue superior a la quimioterapia sola. En el estudio GATSBY, el uso de trastuzumab emtansina tampoco fue superior a la quimioterapia con taxanos. En este estudio, el 77% de los pacientes recibieron agentes anti-HER2 de primera línea. Varias razones clínicas pueden explicar estos resultados decepcionantes; Uno de ellos es la resistencia adquirida después del uso de una terapia basada en anti-HER2. Otra razón es la pérdida de expresión de HER2, como se informó en un estudio realizado por Pietroantonio et al. que demostró pérdida de positividad y sobreexpresión de HER2 en el 32 % de las muestras de tejido analizadas después de la terapia anti-HER2. Ya se sabe que en el tratamiento selectivo del cáncer de mama la presión puede erradicar los clones que expresan HER2 y provocar la proliferación de aquellos clones HER2 negativos, fenómeno que puede ocurrir en el cáncer gástrico por la marcada heterogeneidad que existe en los tumores de estómago. Además, se sabe que puede existir discrepancia en la expresión de HER2 entre tumores de mama primarios y metastásicos o recurrentes (probablemente debido a la variabilidad de la muestra). En casos discordantes, las metástasis HER2 positivas de tumores primarios negativos son más frecuentes que las contrarias. Por lo tanto, se recomienda realizar una biopsia de la enfermedad metastásica en la primera recaída como parte de la investigación y reevaluar el estado de HER2. En casos de cáncer gástrico, este tema no ha sido ampliamente explorado.

En este sentido, el estudio GASTHER 1 investigó el papel de la reevaluación de la expresión de HER2 en el cáncer de estómago en sitios primarios, metastásicos o recurrentes en pacientes cuyo tumor primario fue inicialmente negativo para la expresión de HER2. Los resultados mostraron un rescate positivo del 8,7 %, lo que confirma la heterogeneidad relevante del estado de HER2. Sin embargo, esta heterogeneidad también puede estar asociada con el método de evaluación del estado de HER2. Un estudio prospectivo en pacientes con adenocarcinoma gástrico localizado y tratados con quimioterapia perioperatoria en nuestra institución encontró una concordancia del 69,4 % para la expresión de HER2 en biopsia de tejido tumoral primario y en células tumorales circulantes pareadas (CTC). HER2 en CTC mostró mayor positividad en comparación con el tejido tumoral (43 % x 11 %). La positividad en las CTC de HER2 fue del 60 % para los pacientes con cáncer gástrico localizado HER2 negativo tratados con quimioterapia perioperatoria cuya enfermedad recidivó. Además, la expresión de HER2 en las CTC se correlacionó con la supervivencia libre de progresión, pero en el tejido tumoral no se encontró la misma relación.

ANTECEDENTES El análisis de CTC de la sangre de pacientes con adenocarcinoma gástrico puede ser útil para comprender mejor el comportamiento de la enfermedad, así como a los pacientes con mayor probabilidad de responder al tratamiento, y puede ofrecer una forma menos invasiva de investigar la dinámica del tumor. Además, la evaluación prospectiva de la expresión de HER2 en las CTC no se ha evaluado en el cáncer gástrico metastásico y la frecuencia con la que esta expresión cambia después del tratamiento de primera línea con el régimen estándar con trastuzumab en el momento de la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, este estudio es necesario para evaluar la frecuencia con la que ocurren estos fenómenos y así ampliar el conocimiento de la dinámica de la biología tumoral del cáncer gástrico.

Hipótesis:

Primario:

1. Existe desacuerdo en la positividad de la expresión de HER2 entre la biopsia de tejido de diagnóstico (preferiblemente metástasis) y las células tumorales circulantes en el cáncer intestinal metastásico.
2. La positividad para la expresión de HER2 en las células tumorales circulantes en el cáncer gástrico en recaída o metastásico puede predecir la respuesta al tratamiento estándar con quimioterapia combinada con trastuzumab.

Secundario:

1. La expresión de HER2 puede tener un efecto pronóstico cuando es positiva en CTC.
2. La expresión de HER2 en las CTC puede modificarse después del tratamiento con terapia anti-HER2.

Objetivos:

Primario:

1. Evalúe la expresión de HER2 en células tumorales circulantes de pacientes con cáncer gástrico en recaída o metastásico con expresión negativa de HER2 en la biopsia de tejido.
2. Evaluar la respuesta al tratamiento estándar con quimioterapia combinada con trastuzumab en cáncer gástrico en recaída o metastásico con expresión positiva de HER2 en CTC y negativa en biopsia de tejido.

Secundario:

1. Verificar el impacto pronóstico de la positividad de HER2 en células tumorales circulantes en tumores gástricos avanzados;
2. Evalúe la expresión de HER2 en las CTC en el momento de la progresión al tratamiento estándar de primera línea con terapia anti-HER2 en pacientes que anteriormente tenían positividad para HER2.