Atezolizumab más bevacizumab con CHC e infección por VHB

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 20 años, de acuerdo con la regulación local en Taiwán, al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado.
• CHC localmente avanzado o metastásico y/o no resecable con diagnóstico confirmado por histología.
• Acuerdo para recibir una biopsia tumoral obligatoria para la inscripción en este estudio.
• Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales curativas, o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
• Sin tratamiento sistémico previo (incluidos agentes sistémicos en investigación) para CHC.
• Infección crónica por VHB documentada, definida por antígeno de superficie sérico positivo (HBsAg) y ADN del VHB > 2000 UI/mL obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Acuerdo para recibir tratamiento anti-VHB (según el estándar local de atención; por ejemplo, entecavir)

  1 a 2 semanas antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio.

• Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1). Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o las lesiones objetivo dentro del campo de la terapia local hayan sido tratadas posteriormente. Progresó de acuerdo con RECIST versión 1.1.
• Los tumores hepáticos, si los hay, deben ocupar ≤ 50% del volumen hepático estimado.
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores al registro.
• Child-Pugh clase A (ver Apéndice) dentro de los 14 días anteriores al registro

• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 7 días anteriores al registro, a menos que se especifique lo contrario:

  • ANC ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos; recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L (75 000/μL) sin transfusión; y hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio).
  • Transaminasas hepáticas (AST y ALT) ≤ 5 x límite superior normal (LSN)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).

Los pacientes que tienen ≥ 2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio serán elegibles si tienen una excreción diaria de proteína de < 1 g documentada por una recolección de orina de 24 horas.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1 % por año (p. ej., anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos de cobre) durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.
• Los hombres deben aceptar usar medidas anticonceptivas (preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año) durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico histológico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Tumor(es) hepático(s) con trombos en la vena porta principal.

• Hallazgo de imagen para HCC correspondiente a cualquiera de los siguientes:

  • CHC con ≧ 50% de ocupación hepática
  • Invasión clara en el conducto biliar
  • Invasión de la vena porta en la rama porta principal (Vp4)
• Coinfección de VHB y VHC. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC por PCR se considerarán no infectados por el VHC.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes de várices esofágicas/gástricas o úlceras pépticas activas que se consideren de alto riesgo de sangrado.
• Antecedentes de hemorragia digestiva alta en el último año.
• Principales enfermedades sistémicas que el investigador considere inapropiadas para la participación.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos o proteínas de fusión
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Terapia local para el hígado (p. ej., ablación por radiofrecuencia, quimioembolización transarterial, etc.) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Radioterapia dentro de los 28 días y radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto para la radioterapia paliativa de las lesiones óseas.

Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.

• Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles para el estudio si han recibido radioterapia o cirugía para las metástasis en el SNC, y se debe documentar una respuesta completa (sin evidencia de metástasis residuales en el SNC) mediante una tomografía computarizada del cerebro en la selección.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida excepto vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en el la ausencia de un activador externo pueden inscribirse.
• Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o Evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa conocida u otra infección activa.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
• Requerimiento de tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones, a pesar de la terapia antihipertensiva óptima.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), otra terapia antiplaquetaria (p. ej., dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol) o dosis completa de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (opuestos a profilácticos). Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa) y rivaroxabán (Xarelto) debido al riesgo de sangrado.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), arritmia inestable o angina inestable
• Antecedentes de trastorno electrolítico incorregible que afecta los niveles séricos de potasio, calcio o magnesio.
• Tratamiento de la infección activa con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. . Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
• Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Ascitis moderada o severa
• Historia de encefalopatía hepática
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Antecedentes de hemoptisis (≥2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central (
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidos, entre otros, úlcera péptica activa, diverticulitis o colitis.
• Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: Los pacientes que recibieron un medicamento inmunosupresor sistémico agudo en dosis bajas o una dosis única de un medicamento inmunosupresor sistémico (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de Medical Monitor se ha obtenido la aprobación. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.