Un estudio de maprotilina en combinación con tamoxifeno y temozolomida para el glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Pacientes con gliomas de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) comprobados histológicamente. Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de grado II o III, siempre que se confirme un diagnóstico histológico posterior de un glioma de grado IV.
• Los pacientes deben haber recibido una terapia inicial que incluyera una combinación de radioterapia y temozolomida concurrente y adyuvante.
• Los pacientes deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética. Se debe realizar una exploración dentro de los 10 días anteriores al registro y con una dosis de esteroides que haya sido estable durante al menos cinco días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética de referencia.
• Los pacientes deben tener confirmación histológica de tejido en la Universidad de Rochester
• Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica (incluyendo bisturí gamma o bisturí cibernético) deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en PET o exploración con talio, espectroscopía de RM, perfusión de RM o documentación quirúrgica de enfermedad. La decisión de qué modalidad utilizar para hacer esta confirmación quedará a discreción del investigador.
• Los pacientes que se han sometido a una nueva resección por enfermedad recurrente son elegibles, pero deben tener un intervalo de 7 días antes de comenzar la terapia.
• Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio. Los pacientes deben haber firmado una autorización para la divulgación de su información de salud protegida.
• Edad > 18 años, y con una esperanza de vida > ocho semanas.
• Estado de rendimiento de Karnofsky ≥ 70
• Los pacientes deben tener un intervalo de al menos 28 días desde cualquier agente en investigación o terapia citotóxica previa, seis semanas desde nitrosureas previas, tres semanas desde procarbazina y dos semanas desde vincristina.
• Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo de más de 90 días desde la finalización de la radioterapia inicial hasta el ingreso al estudio.
• WBC > 3.000/µl, ANC > 1.500/mm3, recuento de plaquetas > 100.000/mm3 y hemoglobina > 8 g/dl). Los pacientes deben tener una función hepática adecuada (SGOT y bilirrubina < 1,5 veces el ULN) y una función renal adecuada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min medido con la fórmula de Cockroft-Gault)
• Los pacientes con cualquier número de recurrencias son elegibles.
• Los pacientes que toman tamoxifeno para otras indicaciones son elegibles para el estudio

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que estén dentro de los 3 meses de tratamiento con radiación y temozolomida concurrente no serán elegibles a menos que haya nuevas anormalidades de realce fuera de los campos de radiación de alta dosis (es decir, más allá de la línea de isodosis del 80 %) o demostración quirúrgica de tumor activo.
• Las pacientes no deben estar embarazadas y deben comprometerse a practicar métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo B-HCG negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al registro. Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los pacientes con antecedentes de otro tipo de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino), a menos que estén en remisión completa durante al menos tres años, no son elegibles.
• Se prohibirá el uso concomitante de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas. Estos incluyen fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y oxacarbazepina. Si los pacientes los toman al momento de la inscripción en el estudio, los medicamentos pueden cambiarse a un medicamento antiepiléptico que no induzca enzimas a discreción del investigador.
• Los pacientes no deben tener enfermedades médicas significativas u otros antecedentes que, en opinión del investigador, no puedan controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometan la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad que oscurezca la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco.
• Los pacientes no deben tener el uso concurrente de otros antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la MAO.
• Pacientes con síntomas del tracto urinario inferior secundarios a hipertrofia prostática benigna refractarios a medicamentos
• Consumo o dependencia activa de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Incapacidad o falta de voluntad del sujeto o tutor/representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en el último año.
• Pacientes con historia previa de estado epiléptico
• Pacientes con evidencia de prolongación del QTc superior a 450ms
• Se excluirán los pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP2D6 (bupropión, fluoxetina, paroxetina, quinidina, terbinafina).
• Se excluirán los pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir).
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la maprotilina.
• El paciente alcanza la puntuación de corte de ≥ 12 en el PHQ-9 o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 sobre la posibilidad de ideación de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)