Escopolamina en la depresión bipolar (SCOPE-BD)

El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico incapacitante crónico caracterizado por episodios recurrentes de manía o hipomanía y depresión. El trastorno bipolar se puede separar en trastorno bipolar 1 y trastorno bipolar 2; el trastorno bipolar 1 caracteriza a las personas que tienen episodios de manía y depresión, y el trastorno bipolar 2 caracteriza a las personas que tienen episodios de depresión con períodos de hipomanía, pero no de manía. El trastorno bipolar tiene una prevalencia estimada de aproximadamente el 1% y una proporción de género aproximadamente igual. Los tratamientos farmacológicos actuales para el trastorno bipolar y, en particular, para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar siguen siendo subóptimos, y las estrategias farmacológicas empleadas hasta la fecha a menudo solo son parcialmente eficaces. Además del tiempo de duración de la respuesta al tratamiento, a menudo también se requieren múltiples ensayos de tratamiento, lo que aumenta la incomodidad y la angustia del paciente. En consecuencia, los mecanismos farmacológicos que potencialmente alivian la sintomatología depresiva en el trastorno bipolar y mejoran el funcionamiento del paciente podrían presentar una estrategia farmacológica adicional para el manejo. del trastorno bipolar. Varios estudios recientes han sugerido que la escopolamina, un antagonista del receptor panmuscarínico (M), puede provocar una respuesta antidepresiva rápida tanto en el trastorno depresivo mayor (MDD) como en el trastorno bipolar y, por lo tanto, puede presentar una estrategia terapéutica novedosa, particularmente para el manejo del trastorno bipolar, en individuos que experimentan episodios depresivos. No se observaron efectos adversos significativos con el tratamiento con escopolamina (por vía intravenosa) en estos estudios.

Este efecto antidepresivo ha tenido un efecto rápido en estudios donde la administración fue por un método intravenoso (IV). Cabe señalar que aquellos ensayos clínicos en los que se ha demostrado la eficacia se han llevado a cabo en el mismo centro (Programa de Trastornos del Estado de Ánimo y Ansiedad en el Instituto Nacional de Mental Health en Bethesda, MD) con los ensayos más recientes de un mayor número de personas de ese centro, incluidas las personas que participaron en los ensayos clínicos anteriores. Aunque se han observado efectos beneficiosos para los episodios depresivos tanto en el MDD como en el trastorno bipolar, el número real de participantes con trastorno bipolar ha sido limitado.

Menos estudios han utilizado otros posibles modos de administración de la escopolamina. Un estudio previo de escopolamina intramuscular no demostró ningún efecto antidepresivo, mientras que un ensayo de escopolamina oral como agente potenciador demostró un efecto antidepresivo, aunque este estudio no demostró un efecto de acción rápida como se demostró en los estudios de escopolamina IV y no incluyó a personas con trastorno bipolar. Además, la escopolamina oral tiene una biodisponibilidad muy limitada de ~4 %. Aún no se han publicado ensayos relacionados con la administración de escopolamina utilizando un parche transdérmico para el tratamiento de episodios depresivos.

Se trata de un ensayo clínico de fase IIb paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de un solo sitio. El ensayo será patrocinado por la Universidad Nacional de Irlanda (NUI) Galway y la función de patrocinio coordinada por HRB-Clinical Research Facility Galway (CRFG). El sitio será el Hospital Universitario de Galway, Galway y las actividades del sitio también serán coordinadas por el CRFG. Los participantes asistirán a los Servicios de Salud Mental de Galway-Roscommon, incluida una clínica bipolar especializada en Galway y serán remitidos debido a que experimentaron un episodio depresivo por parte de su equipo clínico tratante; o pacientes que han asistido previamente a NUI Galway/HRB-CRFG con interés en participar/o han participado en investigaciones y han indicado su voluntad de participar en futuras investigaciones; o pacientes que se acerquen directamente al grupo de investigación solicitando su participación.

Los participantes del ensayo serán adultos (tanto hombres como mujeres) que tengan trastorno bipolar y experimenten un episodio depresivo de al menos una gravedad moderada. Se determinará un diagnóstico de trastorno bipolar (trastorno bipolar 1 o 2) mediante una entrevista con la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-V (SCID-RV) con la gravedad del episodio depresivo evaluada utilizando la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS) (HDRS ≥ 14 para la inclusión en el estudio) en la selección.

El resultado primario de este estudio es el cambio en la gravedad de los síntomas depresivos medidos en la puntuación de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS). La asignación de 25 participantes a cada brazo garantizará un poder ≥85 % para detectar una puntuación un 50 % más baja en la puntuación de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS) en el grupo de escopolamina en comparación con el grupo de placebo. Esto supone una pérdida durante el seguimiento de ≤12%. También se anticipa que será necesario reclutar aproximadamente 60 participantes para garantizar que 50 participantes sean elegibles para la aleatorización después de un período de preinclusión con placebo.

Después de una Visita de selección (Visita 1); en la visita 2, todos los participantes recibirán un placebo de preinclusión (100 ml de solución salina IV). La visita de selección (Visita 1) y la Visita 2 pueden realizarse el mismo día. Dentro de los 7 días de la Visita 2, los participantes serán aleatorizados (Visita 3) para recibir placebo (n=25) o 4 μg/kg de escopolamina (n=25) IV en 100 ml de solución salina durante 15 minutos en la Visita 3 (día 0) , 4 (días 2-6) y 5 (días 6-10), con al menos 2 días entre infusiones IV (Visitas 2, 3, 4 y 5). Se realizarán dos visitas de seguimiento (Visitas 6 y 7) el día 15 (+/- 5 días) y el día 29 (+/- 7 días). Habrá al menos 2 días entre las Visitas 5 y 6 y 3 días entre Visitas 6 y 7. Los participantes asignados al azar al grupo de placebo recibirán una infusión de solución salina IV de 15 minutos, repetida en 3 visitas (Visitas 3, 4 y 5). El placebo y los comparadores activos serán indistinguibles entre sí.

Los participantes serán asignados al azar para recibir escopolamina o placebo en una proporción de 1:1. Se utilizarán bloques permutados aleatoriamente de tamaños 4 y 6 para garantizar un número similar de participantes en cada brazo del ensayo.

La aleatorización se estratificará según la puntuación HDRS al ingreso al ensayo (una puntuación de

Los resultados de efectividad se analizarán por intención de tratar para todos los participantes asignados al azar y con datos de seguimiento disponibles según su asignación aleatoria. Un conjunto de datos por protocolo no está bien definido bajo tratamientos múltiples, aquí podría definirse razonablemente como aquellos participantes que recibieron al menos 1, al menos 2 o los 3 tratamientos IV después de la asignación al azar. Por lo tanto, se realizarán análisis de sensibilidad en el resultado primario para evaluar la eficacia del tratamiento en comparación con el placebo mediante la incorporación de la asignación original de los participantes y su nivel de cumplimiento del tratamiento. Esto implicará examinar el efecto a corto plazo del tratamiento en un modelo longitudinal y el efecto general del número de tratamientos IV recibidos en las visitas de seguimiento después del tratamiento IV final.

Para el análisis de eficacia principal del resultado principal, se espera que las mediciones previas a la aleatorización de la puntuación HDRS se correlacionen con las puntuaciones obtenidas en la Visita 6 del tratamiento. Las puntuaciones medias en la visita 6 se compararán entre los brazos del estudio mediante un modelo ANCOVA. La variable de respuesta será el cambio en la puntuación HDRS de la Visita 3 a la HDRS en la Visita 6, incluida la puntuación HDRS en la Visita 3 como covariable en el modelo. La adición de variables estratificantes y otras variables como covariables se considerará apropiada y se especificará en el plan de análisis estadístico. Este análisis aumentará el poder para detectar diferencias significativas entre los grupos. Se aplicará ponderación de probabilidad inversa al análisis de resultado primario. Estos pesos se derivarán en función de la inversa de la probabilidad de que falten los datos de un paciente dadas sus mediciones previas a la aleatorización. Esto garantizará que la estimación y la inferencia sean más representativas de todos los pacientes asignados al azar, lo que reducirá el sesgo en la estimación del efecto del tratamiento debido a la pérdida de participantes durante el seguimiento y la falta de datos.

La inferencia sobre la eficacia del tratamiento se centrará en la estimación puntual, el intervalo de confianza y el valor p para la confirmación de la hipótesis.