Lenvatinib (LEN) en combinación con pembrolizumab (KEYtruda) en sujetos con carcinoma de células renales de células no claras localmente avanzado o metastásico (ensayo LENKYN)

Criterios de inclusión:

• nccRCC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (2, 7). Debe tener uno de los siguientes subtipos de nccRCC:

  • CCR papilar
  • RCC cromófobo
  • RCC de translocación de TFE-3/B
  • SDHB-pérdida RCC
  • RCC de pérdida de TSC1
  • RCC sarcomatoide sin componente de células claras
  • RCC no clasificado
• No ha recibido ninguna línea previa de terapia sistémica excepto tratamientos adyuvantes o neoadyuvantes.

• Enfermedad medible radiológicamente que cumpla los siguientes criterios:

  • Al menos 1 lesión de ≥ 10 mm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o ≥ 15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que sea medible en serie según iRECIST (Sección 12) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética resonancia magnética nuclear (RMN).
  • Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva posterior (aumento sustancial del tamaño de ≥20 %) para ser consideradas una lesión diana. Los pacientes que recibieron EBRT deben estar al menos 2 semanas antes del último tratamiento de RT.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 %
• Presión arterial (PA) ≤ 150/90 mmHg en la selección con o sin medicamentos antihipertensivos y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Día 1 del Ciclo 1.
• Función renal adecuada definida como creatinina <1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault con niveles de creatinina >1,5 x ULN.

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 (≥1,5 x 103/L)
  • Plaquetas ≥100.000/mm3 (≥100 x 109/L)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Función adecuada de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) ≤1.5

• Función hepática adecuada evidenciada por:

  • bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • fosfatasa alcalina (ALP) ≤3×LSN (en el caso de metástasis hepáticas ≤5×LSN)
  • alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LSN (en el caso de metástasis hepáticas ≤5×LSN)
  • aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN (en el caso de metástasis hepáticas ≤5×LSN).

En caso de que la ALP sea >3 × LSN (en ausencia de metástasis hepáticas) o >5 × LSN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el sujeto tiene metástasis óseas, la isoenzima ALP específica del hígado debe separarse de la total y se utiliza para evaluar la función hepática en lugar de la ALP total.

• Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas serán elegibles si han completado la terapia cerebral primaria (como radioterapia de cerebro total, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa) y si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante al menos 2 meses antes. iniciar el tratamiento del estudio.
• Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) en la visita de selección. Las mujeres en edad fértil* deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio.
• Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben seguir uno de los métodos anticonceptivos descritos en la Sección 6.5 comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio, durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la última dosis del estudio. fármaco, a menos que los sujetos masculinos sean totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o se haya demostrado que son estériles.
• El tejido tumoral de archivo de los últimos 3 meses (preferido) o hasta 6 meses (aceptable) debe estar disponible antes de la primera dosis del fármaco del estudio para el análisis de biomarcadores. Si no se ha realizado una biopsia en los 6 meses anteriores, se solicita una biopsia estándar de atención si es segura y factible. En el caso de que no se pueda proporcionar tejido, los pacientes pueden inscribirse previa consulta y aprobación del IP del ensayo.

Nota: En caso de enviar portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días posteriores al corte de los portaobjetos.

-Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Predominante carcinoma de células renales de células claras (CCR)
• Metástasis cerebral no controlada o no tratada
• Cirugía mayor realizada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio o programada para cirugía mayor durante el estudio. Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
• Los sujetos que tengan >1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
• Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con un deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses.
• Prolongación del intervalo QTc a >480 mseg.
• Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento sistémico).
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o cualquiera de los excipientes).
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (el sujeto ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido) o trasplante alogénico de células madre (el sujeto ha recibido células madre formadoras de sangre de un donante).
• Modificadores de la respuesta biológica (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permite el tratamiento crónico con eritropoyetina siempre que no se hayan realizado ajustes de dosis en los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Si la prueba de embarazo en orina requerida es positiva (o no puede confirmarse como negativa) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Excluyendo el tumor primario que dio lugar a la inscripción en este estudio, cualquier otra neoplasia maligna activa (excepto el melanoma in situ tratado definitivamente, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o el carcinoma in situ de la vejiga o el cuello uterino) en los últimos 36 meses .
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se aprueba el uso de hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente y no excluye al paciente del ensayo.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, > 10 mg de prednisona por día o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Se aprueba el uso de hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente y no excluye al paciente del ensayo.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides de mantenimiento (>10 mg de prednisona) o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Ha recibido una vacuna con virus vivos o una vacuna con virus vivos atenuados dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento planificado. Se permite la administración de vacunas muertas.