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Riesgo genético y epigenético de DT2 en los EAU

12 de febrero de 2020 actualizado por: Imperial College London Diabetes Centre

Contribución genética y epigenética al aumento del riesgo de DT2 en los Emiratos Árabes Unidos

La DT2 es una crisis mundial de salud pública y una amenaza para el desarrollo socioeconómico de todas las naciones, particularmente en los países en desarrollo. Los países de la región del Golfo, incluidos los Emiratos Árabes Unidos, tienen algunas de las tasas más altas de DT2 en todo el mundo. La epidemia en la región ha crecido en paralelo con el aumento mundial de la obesidad, que se ve impulsado por la rápida urbanización, la transición nutricional y el aumento de los estilos de vida sedentarios. Aún no se ha investigado si estos cambios desfavorables en los factores de riesgo ambientales pueden explicar el mayor riesgo de DT2 en la región, o si las poblaciones en la región del Golfo son genéticamente más susceptibles a la enfermedad.

En este estudio, por primera vez, se investigará la contribución de los factores ambientales, genéticos y epigenéticos al aumento del riesgo de DT2 entre la población de los Emiratos Árabes Unidos. Esto se logrará, en primer lugar, mediante la identificación de factores de riesgo ambientales con tasas de prevalencia más altas y tamaños de efecto más grandes en la DT2 en los EAU en comparación con Europa. En segundo lugar, identificar variantes genéticas conocidas para predecir la DT2 en europeos/otras poblaciones, pero con una asociación más fuerte con la DT2 en los emiratíes. En tercer lugar, identificar variantes genéticas novedosas que quizás sean raras en los europeos/otras poblaciones, pero que confieren un mayor riesgo de DT2 en los Emiratos Árabes Unidos. Por último, los genes candidatos que subyacen a la patogénesis de la DT2 a través de mecanismos epigenéticos se identificarán en emiratíes y europeos. El resultado final es identificar los marcadores candidatos subyacentes y los mecanismos involucrados en la patogénesis de la DT2, que pueden explicar mejor las diferencias en la magnitud del riesgo entre las poblaciones.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Descripción detallada

El objetivo general de mi investigación será investigar la contribución de los factores ambientales, genéticos y epigenéticos al aumento del riesgo de DT2 en la población emiratí en comparación con los europeos. Mis objetivos específicos incluirán:

  1. Establecer una cohorte de casos y controles de DT2 emiratíes para permitir la investigación de factores de riesgo genéticos y ambientales para DT2 en los EAU.
  2. Utilice los datos recopilados para examinar la contribución de la adiposidad, la inactividad física y los hábitos dietéticos al aumento del riesgo de DT2 entre los emiratíes en comparación con los europeos que viven en el Reino Unido.
  3. Investigar si las variantes genéticas conocidas y nuevas explican el alto riesgo de DT2 en los emiratíes.
  4. Investigue los perfiles de metilación del ADN de sujetos con DT2 y controles no diabéticos en emiratíes y europeos, e identifique las diferencias en los perfiles de metilación entre las dos poblaciones.
  5. Identifique las regiones de metilación candidatas que están asociadas y podrían explicar el mayor riesgo de DT2 entre los emiratíes.

1. ESTABLECER UNA COHORTE DE CASOS Y CONTROLES DE DT2 DE LOS EMIRATOS PARA PERMITIR LA INVESTIGACIÓN DE FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES PARA LA DT2 EN LOS EAU.

DISEÑO DEL ESTUDIO: estudio de casos y controles SUJETOS: 600 adultos emiratíes con diabetes tipo 2 y 600 controles emparejados por edad y sexo libres de diabetes tipo 2, reclutados del Imperial College London Diabetes Center (ICLDC) con sede en Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos. El reclutamiento comenzó en abril de 2016. Los participantes incluyen hombres y mujeres ≥18 años. Se les proporciona una carta de información completa sobre el estudio y se les pide que firmen un consentimiento por escrito para ser incluidos en el estudio.

MÉTODOS: Los participantes se someterán a un examen de salud, que será realizado por enfermeras y entrevistadores en el ICLDC. Los exámenes incluirán un breve historial médico, medidas antropométricas que incluyen peso, altura, circunferencia de cintura y cadera y presión arterial. Se recolectarán muestras de sangre después de un ayuno de 8 horas para el análisis bioquímico, que incluye medir los niveles de glucosa, insulina, HDL y colesterol total y triglicéridos. La diabetes se definirá utilizando los criterios de la OMS de 1999. La obesidad será evaluada por el IMC, donde los sujetos serán clasificados como obesos si IMC ≥30 kg/m2 y sobrepeso si 25 kg/m2 ≤ IMC < 30 kg/m2. Además, se les pedirá a los participantes que completen un cuestionario de actividad física para evaluar su actividad en el trabajo, el transporte y los tiempos de recreación durante una semana típica. Se le pedirá a un subconjunto de 200 participantes, 100 libres de DT2 y 100 con DT2, que usen monitores de actividad Actigraph que medirán sus niveles de actividad física durante 7 días. A estos participantes también se les pedirá que completen un cuestionario de frecuencia de alimentos para evaluar sus hábitos dietéticos.

ANÁLISIS: Se examinarán los datos para comprobar si están completos, coherentes y los índices de respuesta, y si hay evidencia de sesgo de respuesta. Realizaré análisis descriptivos para definir la prevalencia específica por edad y sexo de los factores de riesgo convencionales para la DT2 entre los emiratíes y su relación con la DT2 en esta población.

JUSTIFICACIÓN: Este proyecto estaba previsto para iniciar en marzo de 2016; sin embargo, debido a la falta de fondos y los retrasos en la inscripción a la universidad, no pude continuar con mis análisis. Durante abril de 2016 - febrero de 2017, completé el reclutamiento de 1000 sujetos emiratíes; 500 con DT2 y 500 libres de diabetes. Ahora continuaré reclutando 200 sujetos más para el seguimiento de la actividad física y la recopilación de datos de hábitos dietéticos.

2. EXAMINAR LA CONTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO AMBIENTAL AL ​​AUMENTO DEL RIESGO DE DT2 EN LOS EAU.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio de casos y controles SUJETOS: La cohorte de casos y controles de DT2 emiratíes recolectados (objetivo específico 1), así como ~5,000 europeos.

ANÁLISIS: Evaluar las diferencias en el IMC, la circunferencia de la cintura y la cadera, los niveles de actividad física y la ingesta dietética entre los emiratíes y los europeos que no tienen diabetes. Esto me permitirá identificar si las diferencias en las tasas de prevalencia de DT2 en sujetos emiratíes y europeos informados en la literatura se corresponden con diferentes tasas de factores de riesgo ambientales. Además, la fuerza de la asociación de factores de riesgo ambientales con T2D se evaluará mediante regresión logística. Se calcularán las razones de probabilidad (OR, intervalo de confianza (IC) del 95 %) de la edad, el IMC, la relación cintura-cadera (WHR), la inactividad física y la ingesta dietética entre los emiratíes y se compararán con los europeos. Esto evaluará si los factores de riesgo ambientales pueden explicar la diferencia en la magnitud del riesgo de DT2 entre las dos poblaciones.

3. REALIZAR ANÁLISIS DE ASOCIACIÓN EN TODO EL GENOMA PARA IDENTIFICAR LOCI GENÉTICOS NUEVOS Y CONOCIDOS QUE INFLUYEN Y CONTRIBUYEN AL AUMENTO DEL RIESGO DE T2D EN LOS EAU.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio de casos y controles. SUJETOS: La cohorte de casos y controles de Emirati T2D recopilados (objetivo específico 1), así como ~ 5,000 europeos.

MÉTODOS: Se recolectarán muestras de sangre completa de los participantes después de un ayuno de 8 horas para la extracción de ADN y el genotipado. El ADN se extraerá utilizando el kit de extracción de ADN genómico PureLinkTM (Invitrogen, Life Technologies), siguiendo las instrucciones del fabricante. El genotipado se llevará a cabo en la matriz de genotipado Illumina Infinium II SNP, que escala el genotipado de hasta 500 000 loci SNP. Las muestras de ADN amplificadas y fragmentadas se aplicarán a BeadChips, donde se hibridan con 50 meros específicos de locus (unidos covalentemente a uno de los más de 500 000 tipos de perlas). Un tipo de perla corresponde a cada alelo por locus SNP. La especificidad alélica se confiere mediante la extensión de la base enzimática y, posteriormente, se identifica midiendo las intensidades de fluorescencia de las perlas.

ANÁLISIS: Identificar variantes con frecuencias alélicas más altas entre los emiratíes en comparación con los europeos. Las frecuencias alélicas se compararán entre sujetos emiratíes con DT2 y controles sanos para identificar loci genéticos conocidos y novedosos que están asociados con DT2 en los EAU. La fuerza de asociación de las variantes genéticas con DT2 se analizará con regresión logística bajo un modelo genético aditivo para estimar los tamaños del efecto (OR, IC 95%). Los tamaños del efecto se compararán con los datos de los europeos para evaluar si las variantes genéticas identificadas pueden explicar parte del mayor riesgo de DT2 entre los emiratíes.

Además, evaluaré la asociación de los SNP con los niveles de glucosa en ayunas, los niveles de insulina en ayunas, los niveles de triglicéridos, la sensibilidad a la insulina o la función de las células β, bajo un modelo genético aditivo, y los tamaños del efecto se compararán con datos de europeos. Además, el efecto combinado de los loci genéticos que influyen en rasgos fenotípicos similares relacionados con la DT2 se probará en las dos poblaciones. Esto será a través de la evaluación del efecto de tener un número creciente de alelos de riesgo en un fenotipo intermedio de DT2 en los emiratíes en comparación con los europeos.

JUSTIFICACIÓN: Debido a restricciones de reclutamiento y financiamiento, los análisis GWA se llevarán a cabo en solo 600 casos de T2D y 600 controles sin diabetes. Con este tamaño de muestra, podré identificar variantes de riesgo genético específicas de Emiratí que tienen una frecuencia de alelo menor del 10 % y un tamaño del efecto de 1,3, con un poder del 80 %. Esto cumple con nuestro objetivo de identificar variantes específicas de Emirati con posible relevancia clínica. La Tabla 1 resume el tamaño de muestra requerido para un rango de frecuencias de alelos menores y razones de probabilidad en un diseño de estudio de casos y controles.

4. INVESTIGAR LAS DIFERENCIAS EN LOS PERFILES DE METILACIÓN DEL ADN ENTRE LOS EMÍRATIS Y LOS EUROPEOS, E IDENTIFICAR LAS REGIONES DE METILACIÓN CANDIDATAS QUE PUEDEN RESPONDER AL MAYOR RIESGO DE DT2 ENTRE LOS EMÍRATIS Y LA PATOGENIA SUBYACENTE DE LA ENFERMEDAD.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio de casos y controles. SUJETOS: Un subconjunto de la cohorte recopilada (objetivo específico 1), incluidos 100 casos de DT2 emiratíes, 100 controles resistentes a la insulina y 100 controles sensibles a la insulina. Además de 100 adultos europeos con DT2, 100 controles resistentes a la insulina y 100 controles sensibles a la insulina. Todos los sujetos incluidos serán emparejados por edad y sexo.

MÉTODOS: Se recolectarán muestras de sangre entera de los participantes. El ADN se extraerá de leucocitos de sangre aislados para ensayos de metilación del ADN. El ADN genómico se tratará mediante conversión con bisulfito, y el ADN convertido con bisulfito se analizará mediante la tecnología Illumina Infinium Human Methylation 450K BeadChip Array. El BeadChip interroga 485.577 posiciones de citosina en el genoma humano; la mayoría son dinucleótidos CpG (pares de nucleótidos de citosina y guanina), con sitios ubicados dentro de regiones genéticas conocidas, incluidas regiones promotoras, del cuerpo del gen, intergénicas y no traducidas.

ANÁLISIS: Para un sitio CpG determinado, el estado de metilación se define mediante un valor beta, que se calcula como la intensidad del canal metilado dividida por la intensidad total. La metilación de las regiones genómicas se calculará como la beta media de todas las sondas ubicadas dentro de la región. La identificación de regiones diferencialmente metiladas (DMR) se realizará mediante el método de lazo de sonda implementado en el paquete R ChAMP. Se compararán los perfiles de metilación del ADN de emiratíes y europeos libres de diabetes para identificar diferencias en los perfiles de metilación entre poblaciones. Los perfiles de metilación del ADN en emiratíes y europeos con diabetes tipo 2 y/o resistencia a la insulina se compararán con los de controles sensibles a la insulina para identificar DMR asociados con diabetes tipo 2 y/o resistencia a la insulina en cada población. La fuerza de la asociación de DMR con T2D y/o resistencia a la insulina se analizará con regresión logística para estimar los tamaños del efecto (OR, IC 95%). Los tamaños del efecto se compararán entre las dos poblaciones para evaluar si las DMR identificadas pueden explicar parte del mayor riesgo de DT2 entre los emiratíes.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Anticipado)

1000

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Nader Lessan
  • Número de teléfono: 510 +9714040800
  • Correo electrónico: nlessan@icldc.ae

Ubicaciones de estudio

      • Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos, 48338
        • Reclutamiento
        • Imperial College London Diabetes Centre
        • Sub-Investigador:
          • Budour Alkaf, MRes

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

Pacientes emiratíes que asisten al Imperial College London Diabetes Center para un examen de salud general o para un control de seguimiento de 3 meses.

Descripción

Criterios de inclusión:

  • En ayunas durante al menos 8 horas.
  • Etnia árabe-emiati
  • Masculinos y femeninos
  • Diagnosticado con prediabetes O
  • Diagnosticado con diabetes tipo 2 O
  • Tener una tolerancia normal a la glucosa

Criterio de exclusión:

  • Otros tipos de diabetes
  • Se sometieron a una operación quirúrgica reciente que les impide llevar a cabo sus tareas cotidianas normales.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Cohorte de Emirati Genetic T2D

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles de actividad física en el trabajo, el transporte y el tiempo libre en un día típico entre los emiratíes con o sin DT2.
Periodo de tiempo: 2017-2019
Actividad física informada en una semana típica recopilada mediante el Cuestionario de actividad física global (GPAQ). El GPAQ consta de 16 elementos que cuantifican los niveles de actividad física de una semana normal para un individuo. Fue desarrollado para estimar el volumen semanal total de actividad física moderada a vigorosa (MVPA) en una semana típica entre tres dominios; trabajo, transporte y actividades recreativas/de ocio. Según las pautas del GPAQ, la puntuación de actividad total calculada se clasifica en tres categorías, actividad física general baja (LPA), moderada (MPA) o alta (HPA).
2017-2019
Niveles de actividad física total durante 7 días entre los emiratíes con o sin DT2.
Periodo de tiempo: 2018-2020
Niveles de actividad física durante una semana, incluidos 5 días laborables y 2 días de fin de semana, recopilados con el acelerómetro Actigraph GT9X. Minutos por día de actividad física moderada a vigorosa (MVPA) según la acelerometría calculada en el software ActiLife.
2018-2020
Asociación de baja actividad física (LPA) con riesgo de DT2 en Emiratis
Periodo de tiempo: 2018-2020
Asociación entre LPA y T2D determinada estadísticamente con análisis de regresión logística por razón de probabilidades (OR). El OR de tener LPA y T2D frente a tener MPA o HPA y T2D.
2018-2020
Asociación de la obesidad con el riesgo de DT2 entre los emiratíes
Periodo de tiempo: 2017-2019

Índice de masa corporal (IMC) calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros (Kg/m2), y clasificado como normal (< 24 kg/m2), sobrepeso (25 - 29 kg/m2) y obeso (≥ 30 kg /m2).

Asociación entre IMC y DT2 determinada estadísticamente con análisis de regresión logística por razón de probabilidades (OR). O definirá el aumento del riesgo de T2D con una unidad de aumento en el IMC (1 kg/m2).

2017-2019
Variantes de riesgo genético asociadas con un mayor riesgo de DT2 en emiratíes
Periodo de tiempo: 2020-2021

La matriz de detección global se utilizará para genotipificar >500 000 polimorfismos de nucleótido único (SNP) a partir de muestras de ADN extraídas de muestras de sangre total, que se recolectan en la visita de inclusión de participantes con o sin DT2.

Asociación entre variantes genéticas evaluadas (SNP) y T2D determinada estadísticamente si se encuentra que el valor p es cercano o inferior al umbral de significación de todo el genoma (p <5*10-8).

2020-2021

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

23 de marzo de 2016

Finalización primaria (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

21 de mayo de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de febrero de 2020

Publicado por primera vez (ACTUAL)

17 de febrero de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

17 de febrero de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de febrero de 2020

Última verificación

1 de febrero de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Otros números de identificación del estudio

  • IREC 025

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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