Evaluación de tiosulfato en enfermedad renal en etapa terminal y trasplante de riñón

El aumento en la incidencia de la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) es una preocupación tanto nacional como internacional. El trasplante renal es actualmente el mejor tratamiento disponible para la insuficiencia renal establecida, ya que no solo ofrece la ausencia de diálisis, sino que mejora la supervivencia, proporciona una mejor calidad de vida y es más rentable.1 Desafortunadamente, existe una discrepancia cada vez mayor entre la incidencia de ESRD y la cantidad de órganos disponibles para trasplante. El número de órganos disponibles de estos donantes nunca ha sido suficiente para todos los pacientes en lista de espera de trasplante. Durante la última década, la donación después de la muerte cardíaca (DCD, por sus siglas en inglés) ha ganado popularidad como método para aumentar la cantidad de órganos disponibles para trasplante. Como era de esperar, nuestros intentos de maximizar los órganos utilizables para trasplante con riñones DCD tienen un precio con un mayor riesgo de función retrasada del injerto (DGF) y pérdida del injerto en comparación con los riñones de donantes con criterios estándar.2 Dado que el grupo DCD está intrínsecamente plagado de tiempos de isquemia caliente más largos y fisiología cardiovascular lábil en el momento de la operación del donante, hasta el 30 % de los receptores de riñones DCD pierden sus injertos renales en 5 años y hasta el 50 % en 10 años. 3,4 Esto da como resultado que hasta el 25% de esos pacientes regresen a las terapias de reemplazo renal y luego vuelvan a ser incluidos en la lista para el trasplante. Si continúan las tendencias actuales, se espera que el déficit en la asignación de órganos aumente en los próximos 20 años debido a las incidencias globales proyectadas de obesidad, diabetes e hipertensión5, lo que conducirá a un mayor uso de órganos obtenidos de donantes cada vez más marginales para mantenerse al día con la demanda.

La lesión por isquemia-reperfusión (IRI) es un proceso biológico complejo que involucra muerte celular, compromiso microcirculatorio, transcripción alterada, inflamación y activación inmunológica. La modulación de IRI, particularmente en los órganos DCD (caracterizados por isquemia caliente prolongada seguida de períodos prolongados de almacenamiento hipotérmico), podría afectar los resultados del injerto y del paciente a corto y largo plazo. Es importante destacar que IRI afecta a todos los riñones de donantes, pero el efecto parece ser mayor en la cohorte DCD. De hecho, se han aplicado esfuerzos significativos en el entorno experimental y preclínico para desarrollar estrategias para mejorar los efectos negativos de IRI.

Sin embargo, actualmente no existe un agente farmacológico activo utilizado durante el trasplante para reducir el impacto de la IRI. Los esfuerzos para frenar la IRI durante el trasplante han implicado el almacenamiento pulsátil (perfusión mecánica) o estático de riñones de donantes en diversas soluciones de conservación en condiciones hipotérmicas (4ºC) durante el período peritrasplante. La hipotermia ralentiza el metabolismo celular y el posterior agotamiento de ATP durante el período isquémico, mientras que las soluciones de preservación de órganos contienen una miríada de electrolitos y otros solutos que ayudan a mantener las condiciones osmóticas, eliminan los radicales libres y estimulan el metabolismo celular tras la reperfusión. La solución de la Universidad de Wisconsin (UW) es la solución de conservación más utilizada y ha demostrado ser la más eficaz para disminuir el riesgo de DGF después del trasplante renal.6 El H2S ha sido conocido durante mucho tiempo por su desagradable olor a "huevos podridos" y sus efectos tóxicos en altas concentraciones. Sin embargo, más tarde se descubrió que el H2S también se produce endógenamente en células de mamíferos principalmente a través del metabolismo de la L-cisteína por dos enzimas citosólicas, la cistationina ß-sintasa (CBS) y la cistationina-liasa (CSE) y una enzima mitocondrial, 3- mercaptopiruvato sulfurtransferasa (3-MST).

Se han desarrollado y probado in vitro e in vivo varias estrategias de donación de H2S. Las dos sales más utilizadas, NaHS y Na2S, se encuentran entre las fuentes más simples de H2S. Se disocian muy rápidamente a pH fisiológico para generar H2S. El bolo resultante de H2S generado instantáneamente no imita la síntesis enzimática constitutiva endógena de pequeñas cantidades de H2S.7-9 Otra posibilidad es el uso de tiosulfato de sodio (Na2S2O3, STS), un metabolito principal de H2S, compuesto comercialmente disponible y típicamente disponible como pentahidrato, Na2S2O3·5H2O. También tiene funciones como conservante en la sal de mesa (menos del 0,1 %) y bebidas alcohólicas (menos del 0,0005 %). Si bien estas cantidades son muy pequeñas, indican que la población general consume STS (tiosulfato de sodio) de manera regular y que aumentar la dosis puede tener aplicaciones terapéuticas importantes, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica y ESRD.

En estudios clínicos, STS se ha utilizado en el tratamiento de algunas afecciones médicas raras, incluida la calcifilaxis en pacientes en hemodiálisis con enfermedad renal en etapa terminal10,11. Además, se ha demostrado que el uso terapéutico a corto plazo de STS es seguro12. También se propone que el STS sea un antioxidante10 y esté aprobado por HC para su uso en el envenenamiento por cianuro13,14 o la toxicidad por cisplatino15. Además, se han descrito propiedades vasodilatadoras del propio STS16. Sin embargo, el efecto de STS sobre la protección de la lesión renal y la función del injerto renal después del trasplante no se ha descrito claramente. Nuestra hipótesis es que la suplementación de las soluciones de conservación con STS inhibirá la lesión por IRI, mejorará la función renal y la supervivencia del injerto en los receptores de trasplantes de riñón y que este efecto aumentará en los receptores que reciban riñones obtenidos de donantes DCD.