Palbociclib más fulvestrant en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 negativo previamente tratado con un inhibidor de CDK4/6 en combinación con terapia hormonal

Criterios de inclusión:

1. Mujeres adultas (≥ 18 años de edad) pre o posmenopáusicas con LABC o CMM no susceptibles de tratamiento curativo mediante cirugía o radioterapia, que progresan a un inhibidor de CDK4/6 en combinación con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno en el entorno adyuvante o metastásico. Para inscribirse en el presente ensayo, los pacientes deben haber recaído al menos después de 12 meses desde la última dosis de CDK4/6 en el entorno adyuvante o en la progresión de un tratamiento hormonal combinado de primera línea para la enfermedad metastásica con un inhibidor de CDK4/6 más AI o Tam con una duración de, al menos, 6 meses. Para la enfermedad metastásica, los pacientes deben haber logrado, al menos, una enfermedad estable mientras recibían el tratamiento hormonal de primera línea con un inhibidor de CDK4/6 más AI o Tam para inscribirse en el ensayo.
2. Los pacientes que reciben hasta una línea de quimioterapia antes del tratamiento hormonal de primera línea con un inhibidor de CDK4/6 para la enfermedad metastásica pueden participar en el estudio.
3. Confirmación histológica de ER y/o PgR ≥ 1% y cáncer de mama HER2 negativo (estado IHC 0, 1+, 2+ y FISH no amplificado).
4. Mujeres premenopáusicas: para ser elegibles, deben haber alcanzado la menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral o radiación ovárica o menopausia médica mediante tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (LHRHa) para la inducción de la supresión ovárica.
5. Evidencia radiológica u objetiva de recurrencia o progresión durante o después de la última terapia sistémica antes de la inscripción.
6. Son elegibles las pacientes que recibieron ≤ 28 días de fulvestrant como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama avanzado antes de la inscripción en el estudio.

7. Los pacientes deben tener:

   • Al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión ≥ 20 mm con técnicas de imagen convencionales o ≥ 10 mm con TC espiral o RM
   • Lesiones óseas: líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente.

8. Médula ósea y coagulación adecuadas y función adecuada de los órganos definida como sigue:

   • RAN > 1000/mm3 (1,0 x 109/L);
   • Plaquetas > 75.000/mm3 (75 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado utilizando el método estándar para la institución;
   • Bilirrubina sérica total≤1,5 x LSN (<2,5 LSN si enfermedad de Gilbert);
   • AST y/o ALT≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas);
   • Fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis óseas o hepáticas);
   • Estado de rendimiento ECOG≤ 2;
   • Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos previos o procedimientos quirúrgicos al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Grado ≤1 (excepto alopecia).
9. Esperanza de vida estimada de >12 semanas.
10. Los pacientes deben realizar una biopsia líquida al ingresar al estudio y al progresar la enfermedad. Se requiere, pero no es obligatorio, la biopsia de tejido del sitio metastásico más accesible al ingreso al estudio y al avance de la enfermedad.
11. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de detección y de acuerdo con las pautas locales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con sobreexpresión de HER2 mediante pruebas de laboratorio locales (tinción IHC3+ o hibridación in situ positiva).
2. Pacientes que recibieron > 1 línea de quimioterapia como tratamiento para CMM.
3. Pacientes que recibieron > 1 línea de un inhibidor de CDK4/6 en combinación con tratamiento hormonal para LABC o MBC o que han recaído en menos de 12 meses desde el final del tratamiento adyuvante con un inhibidor de CDK4/6. Para la enfermedad metastásica, se excluirán los pacientes con una enfermedad progresiva dentro de los primeros 6 meses de tratamiento mientras reciben terapia de primera línea con un inhibidor de CDK4/6.
4. Pacientes que reciben quimioterapia o cualquier tipo de terapia hormonal después del tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 para la enfermedad metastásica.
5. Pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6 por toxicidad cardíaca y/o hepática y no por progresión de la enfermedad.
6. Mujeres embarazadas, lactantes.
7. Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de CDK4/6, fulvestrant o a alguno de los excipientes.
8. Radioterapia dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción (línea de base/inicio del tratamiento), excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura, que luego puede completarse dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción (línea de base/inicio del tratamiento). Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de la inscripción.
9. Actualmente recibe terapia de reemplazo hormonal, a menos que se interrumpa antes de la inscripción.

10. Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides, en el momento del ingreso al estudio, excepto en los casos que se describen a continuación:

    1. se permite una corta duración (<2 semanas) de corticosteroides sistémicos (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antieméticos);
    2. Se permiten dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales.
11. Pacientes con enfermedad visceral sintomática que necesiten un control urgente de la enfermedad (p. ej., disnea significativa relacionada con carcinomatosis linfangítica pulmonar y metástasis pulmonares o metástasis hepática sintomática clínicamente significativa a juicio del investigador tratante).
12. Metástasis cerebrales sintomáticas.
13. Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
14. Diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto warfarina en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y ácido acetilsalicílico o equivalente, siempre que el INR sea ≤ 2,0).
15. Cualquier condición médica grave y/o no controlada, como: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción, arritmia cardíaca grave no controlada.
16. Trastornos infecciosos activos agudos y crónicos.
17. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los tratamientos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados).
18. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
19. Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar.
20. Pacientes tratados con medicamentos reconocidos como inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itroconazol, voriconazol, ritinavir, telitromicina) en los últimos 5 días antes de la inscripción.
21. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
22. Pacientes que se niegan a realizar una biopsia líquida al ingreso al estudio y progresión de la enfermedad.
23. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.