Factores pronósticos que hacen un seguimiento de la neumonía por COVID-19 (NIKE_C19)

Se ha reportado que casi la mitad de los pacientes que son hospitalizados por neumonía por Covid-19 tienen al ingreso edad avanzada o comorbilidades.

En particular, la hipertensión estuvo presente en el 30% de los casos, la diabetes en el 19%, la enfermedad coronaria en el 8% y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el 3% de los pacientes.

Sorprendentemente, en los dos estudios principales publicados en The Lancet y en New England Journal of Medicine, se omitieron el peso de los sujetos y su índice de masa corporal (IMC). Sin embargo, la obesidad, sola o asociada a la diabetes, puede ser un factor de predisposición importante para la infección por Covid-19.

La obesidad se asocia con un estado inflamatorio sistémico de bajo grado con un aumento de los niveles circulantes de muchas citoquinas proinflamatorias, como IL-1β e IL-6.

Pertenecientes al sistema inmunitario innato pero compartiendo características con la inmunidad adaptativa, las células asesinas naturales (NK) se activan en el tejido adiposo blanco de sujetos con obesidad donde proliferan y desencadenan la acumulación de macrófagos M1.

Las células NK son la primera línea de defensa contra las infecciones virales. Median la citólisis o la apoptosis de las células infectadas por virus. Además, las células NK liberan citoquinas proinflamatorias con actividad antiviral.

No solo se reduce la frecuencia de las células NK en sujetos con obesidad, sino que también se reducen sus capacidades citotóxicas.

Una menor actividad de las células NK también está presente en sujetos con diabetes tipo 2. Por lo tanto, los sujetos con obesidad y/o diabetes tipo 2 deberían tener una mayor susceptibilidad a las infecciones virales.

Se ha demostrado que la hipertensión está asociada con la infección por Covid19 en el 24-30% de los casos, mientras que la diabetes estuvo presente en el 12% al 22% de los pacientes.

Ahora se reconoce que los lípidos realizan numerosas funciones celulares indispensables y algunas de ellas están implicadas en la activación de las células inmunoactivas. Además, los lípidos están involucrados en múltiples pasos en el ciclo de replicación del virus, y un artículo reciente mostró cómo la remodelación metabólica de los lípidos del huésped está significativamente asociada con la propagación del coronavirus patógeno humano.

Los lípidos muestran actividades tanto proinflamatorias como antiinflamatorias e interactúan con la respuesta inmune a través de la activación de células T reactivas a los lípidos. Las ceramidas (Cer), fosfolípidos o esfingolípidos, pero también los aminoácidos y los ácidos grasos libres (FFA), activan las vías proinflamatorias que dan como resultado la activación del receptor tipo toll-4 (TLR-4) y las lisofosfatidilcolinas (LPC) que desempeñan un papel papel en la proliferación celular y la activación de las células T.

El factor activador de plaquetas (también conocido como PAF, PAF-aceter o AGEPC, ​​es decir, acetil-gliceril-éter-fosforilcolina), también puede estar involucrado. PAF es un potente activador de fosfolípidos y mediador de muchas funciones de leucocitos, agregación y desgranulación de plaquetas, inflamación y anafilaxia. Además, es un importante mediador de la broncoconstricción.

Nuestra hipótesis es que varios lípidos pueden servir como biomarcadores de pacientes que desarrollarán una reacción más grave al virus. La medición del perfil lipidómico en plasma ayudará a encontrar sujetos con mayor riesgo de enfermedad pulmonar grave y ayudará a orientar la estrategia de tratamiento.

El criterio principal de valoración de nuestro estudio observacional prospectivo es evaluar la tasa de recuperación en pacientes con diagnóstico de neumonía por Covid-19. Entre los otros end-points secundarios, pretendemos encontrar los predictores del tiempo hasta la mejoría clínica o el alta hospitalaria en pacientes afectados por neumonía por Covid-19.

La mejoría clínica se define como la reducción de la gravedad de la neumonía por Covid-19 expresada como la transición de una condición de mayor gravedad a una de menor gravedad. Los resultados posibles son 1. Muerte; 2. hospitalización, que requiera oxigenación por membrana extracorpórea y/o ventilación mecánica invasiva; 3. hospitalización, que requiere oxigenoterapia nasal de alto flujo y/o ventilación mecánica no invasiva; 4. hospitalización, que requiere oxígeno suplementario; 5. alta hospitalaria.

Los criterios de valoración secundarios incluirán insuficiencia hepática, renal o multiorgánica, insuficiencia cardíaca, la eficacia de diferentes tratamientos farmacéuticos contra el Covid-19 y el desarrollo de predictores y biomarcadores de la gravedad de la infección por Covid-19.

Métodos Antes de comenzar el estudio, el protocolo será presentado y aprobado por los comités de ética locales en la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Universidad Católica, Roma, Italia. Antes de la inscripción cada sujeto firmará el consentimiento informado.

Criterios de inclusión: sujetos hospitalizados de ambos sexos mayores de 18 años con diagnóstico de neumonía, confirmado por imagen de tórax y saturación de oxígeno (SaO2) ≤ 94% en aire ambiente, prueba de Covid-19 positiva, con consentimiento informado para la recolección de datos del paciente o del representante legal del paciente si el paciente no se encuentra bien para dar su consentimiento.

Criterios de exclusión: edad menor de 18 años, embarazo o lactancia. Se tomarán muestras de hisopado nasofaríngeo para la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real para hacer el diagnóstico de Covid19 (2 pruebas repetidas).

Los datos recopilados incluyen tiempo de síntomas (tos, fiebre, disnea, conjuntivitis, diarrea, astenia, artralgia) edad, sexo, altura, peso, educación, hábitos de alcohol y tabaco, morbilidades, glucosa plasmática, creatinina, transaminasas, γ-GT, total colesterol, HDL-colesterol, triglicéridos, hemograma completo, dímero D, ácido láctico deshidrogenasa (LDH), proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), creatinquinasa (CK), ferritina, albúmina, HbA1c, radiografía de tórax , tomografía computarizada del tórax, terapia para la neumonía, otros tratamientos que incluyen agentes antihipertensivos y antihiperglucémicos, temperatura corporal, presión arterial y tasa de flujo de oxígeno u otros tipos de tratamiento con oxígeno.

También se obtendrán cinco ml de plasma divididos en alícuotas de 1 ml cada una y se almacenarán a -80°C de forma anónima para futuros análisis, incluidos terceros.

Punto final primario El punto final primario del estudio es comparar la tasa de recuperación media en pacientes con diagnóstico de neumonía por Covid-19, que presentan complicaciones en el momento del ingreso hospitalario (como diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipertensión o insuficiencia respiratoria), con la tasa de recuperación media en pacientes sin ninguna de las complicaciones mencionadas anteriormente.

Puntos finales secundarios

Un punto final secundario del estudio es la comparación de las curvas de supervivencia (tiempos hasta la mejoría) en los dos grupos (pacientes con y sin complicaciones) y entre pacientes que presentan diferentes tipos de complicaciones:

1. Hipertensión
2. Obesidad y/o diabetes tipo 2
3. Enfermedad cardiovascular
4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
5. Ninguna de las enfermedades anteriores. Otros endpoints son la insuficiencia hepática, renal o multiorgánica, la insuficiencia cardiaca, la eficacia de diferentes tratamientos farmacéuticos frente a la Covid-19 y el desarrollo de predictores y biomarcadores de la gravedad de la infección por Covid-19.

Tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra (20) se realiza bajo las siguientes hipótesis: se supone que la tasa de recuperación de los pacientes sin complicaciones es del 98%; se supone que la tasa promedio de recuperación para pacientes con una de las siguientes complicaciones: diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipertensión o insuficiencia respiratoria crónica es del 88%. Además, se supone que la relación entre los tamaños de los dos grupos es k=Nc/Nwc = 1, bajo el supuesto de que el 50% de los pacientes con neumonía por Covid-19 tienen alguna de las complicaciones mencionadas. Estamos, de hecho, incluyendo el sobrepeso y la obesidad. Para alcanzar una potencia de 0,80, con un cociente k de 1, las probabilidades de mejoría igual a pc = 0,88 y pwc = 0,98 y con una tasa de diferencia esperada de 0,10, el tamaño de muestra requerido es de 198 pacientes si α es igual a 0,05.

Estadísticas La asociación entre la recuperación y los grupos de pacientes se probará mediante una prueba exacta de Fisher. Se utilizará una regresión de riesgo proporcional de Cox para comparar las curvas de supervivencia (tiempos hasta la mejoría) entre los grupos estudiados mediante la corrección de la terapia administrada y de todas las variables cuantitativas recopiladas. Las variables cuantitativas, medidas al ingreso hospitalario, se compararán entre grupos mediante ANOVA. En los análisis univariables, las variables categóricas, como el género, la educación, el consumo de alcohol y los hábitos de fumar, se analizarán mediante una prueba de Chi-Cuadrado para estudiar su asociación con la recuperación, mientras que un modelo de regresión logística se utilizará para probar posibles predictores cuantitativos de recuperación. Luego se utilizará un modelo logístico multivariable, con un procedimiento de selección por pasos, para probar todas las variables que son significativas en un análisis univariable.