Trasplante de células madre de donantes relacionados y no relacionados compatibles para la inmunodeficiencia combinada grave (SCID): acondicionamiento basado en busulfán con h-ATG, radiación y sirolimus

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Debe haber confirmado el diagnóstico genético de SCID (deficiencia de gamma c o JAK3) mediante la identificación de una mutación en los genes responsables o demostrando la falla en la detección de gamma c o JAK3 en las células sanguíneas inmunes (como en el caso de pacientes que han sido tratados pero ahora tienen inmunidad menguante).

• Debe tener evidencia de disminución de la inmunidad por análisis de células T y/o complicaciones suficientes de la enfermedad subyacente para justificar someterse a un trasplante, según se define como el cumplimiento de 1 o más de los siguientes criterios clínicos:

  i- Infecciones (sin incluir molusco, verrugas o candidiasis mucocutánea; ver vii y viii a continuación): 3 infecciones significativas nuevas o activas crónicas durante los 2 años anteriores a la evaluación para la inscripción, y cada infección representa un criterio.

Las infecciones se definen como un signo objetivo de infección (fiebre >38.3 (Infinito)C [101 grados F] o neutrofilia o dolor/enrojecimiento/hinchazón o evidencia radiológica/de ultrasonido o lesión típica o histología o nueva diarrea severa o tos con producción de esputo ). Además de uno o más de estos signos/síntomas de posible infección, también debe haber al menos 1 de los siguientes criterios como evidencia de la intención del médico tratante de tratar una infección significativa (a y b) o evidencia objetiva de una infección específica. patógeno que causa la infección (c):

1. Tratamiento (no profilaxis) con antibióticos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales durante 14 días o más; O
2. Hospitalización de cualquier duración por infección; O
3. Aislamiento de una bacteria, hongo o virus a partir de biopsia, lesión cutánea, sangre, lavado nasal, broncoscopia, líquido cefalorraquídeo o heces que puedan ser un agente etiológico de infección.

ii. Enfermedad pulmonar crónica definida por:

1. Bronquiectasias por tomografía computarizada de rayos X; O
2. Evidencia de prueba de función pulmonar (PFT, por sus siglas en inglés) para enfermedad restrictiva u obstructiva menor o igual al 60 % de lo previsto para la edad; O
3. Pulsioximetría inferior o igual al 94 % en aire ambiente (si el paciente es demasiado joven para cumplir con la realización de las PFT).

iii. Enteropatía gastrointestinal:

1. Diarrea: heces acuosas mayores o iguales a 3 veces al día (de al menos 3 meses de duración que no sean el resultado de una infección como se define en el criterio # i. anterior); O
2. Evidencia endoscópica (macroscópica e histológica) de enteropatía (la endoscopia solo se realizará si está médicamente indicada); O
3. Otra evidencia de enteropatía o síndrome de sobrecrecimiento bacteriano, que incluye al menos uno de los siguientes: malabsorción de vitaminas solubles en grasa, absorción anormal de D-xilosa, prueba de hidrógeno en aliento anormal o evidencia de enteropatía con pérdida de proteínas (por ejemplo, niveles cada vez más altos de o dosis frecuentes de suplementos de gammaglobulina IV necesarios para mantener el nivel de IgG en sangre).

IV. Mala nutrición: Requiere un suplemento de alimentación por sonda gástrica o IV para mantener el peso o la nutrición.

v. Autoinmunidad o aloinmunidad: hallazgos físicos objetivos que incluyen, entre otros, al menos uno de los siguientes: alopecia, erupciones graves, uveítis, dolor en las articulaciones con enrojecimiento o hinchazón o limitación del movimiento que no es resultado de una infección, lesiones similares al lupus y granulomas (sin incluir la enteropatía autoinmune o aloinmune, que es el criterio iii). Cuando sea posible y apropiado, el diagnóstico se apoyará en la histopatología u otra modalidad de diagnóstico.

vi. Falta de crecimiento en altura: menor o igual al percentil 3 para la edad.

vii. Molusco contagioso de la piel O verrugas (este criterio se cumple si el molusco consta de 10 lesiones o más o si hay 2 lesiones o más en cada uno de dos o más sitios anatómicos ampliamente separados; o si hay más de 10 lesiones o más). 3 verrugas en diferentes sitios anatómicos al mismo tiempo; o el paciente tiene tanto molusco como verrugas).

viii. Candidiasis mucocutánea (candidiasis bucal crónica o esofagitis por cándida o infección intertriginosa por cándida o infección de las uñas por cándida; el cultivo debe ser positivo para satisfacer este criterio).

ix. Hipogammaglobulinemia: Requiere suplementos regulares de IgG.

• De 3 a 40 años, ambos inclusive.
• Debe tener disponible un injerto HLA-MRD 6/6, o un injerto de PBSC no relacionado compatible con HLA (desajuste 10/10 o 9/10) disponible, o un mínimo de producto de sangre de cordón umbilical compatible con HLA 4/6 disponible (si el cordón el injerto de sangre tiene menos de 5,0 x 10(7) células, debe estar disponible un segundo producto de sangre de cordón umbilical que coincida con 4/6 o más).
• Los trasplantes de sangre de cordón umbilical y MUD no coincidentes deben tener una prueba de detección de anticuerpos HLA de clase I y II, se debe evitar el DSA.
• Debe ser VIH negativo.
• Debe poder permanecer dentro de 1 hora de viaje de los NIH durante los primeros 3 meses después del trasplante y tener un familiar u otro acompañante designado para quedarse durante el período posterior al trasplante.
• Debe proporcionar un poder notarial duradero (DPA, por sus siglas en inglés) para decisiones de atención médica a un pariente o tutor adulto apropiado de acuerdo con NIH-200 Directiva anticipada de NIH para participación en investigación médica y atención médica .
• Para los participantes con potencial reproductivo, debe estar de acuerdo en usar constantemente métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después del estudio.

Las formas aceptables de anticoncepción son:

una. Para mujeres:

i. Condones, masculinos o femeninos, con o sin espermicida;

ii. Diafragma o capuchón cervical con espermicida;

iii. Dispositivo intrauterino;

IV. Píldoras o parches anticonceptivos, Norplant, Depo-Provera u otro método anticonceptivo aprobado por la FDA;

v. El hombre se ha sometido previamente a una vasectomía.

b. Para hombres: Preservativos u otro método anticonceptivo con la pareja.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o estado funcional equivalente de 3 o más (consulte las pautas de estado funcional de ECOG, disponibles en https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
3. Transaminasas >5x límite superior de la normalidad en función de la situación clínica del paciente ya criterio del investigador.
4. Fosfatasa alcalina hepática >10 veces el límite superior de la normalidad en función de la situación clínica del paciente ya criterio del investigador.
5. Trastorno psiquiátrico o deficiencia mental lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento de TMO y/o imposibilitar el consentimiento informado.
6. Enfermedad importante anticipada o insuficiencia orgánica incompatible con la supervivencia de aloPBSC, MUD o ​​trasplante de sangre de cordón umbilical no relacionado.
7. Trastorno convulsivo no controlado.
8. Cualquier condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación en este estudio.
9. Hembras gestantes o lactantes.

INCLUSIÓN DE PARTICIPANTES VULNERABLES

Niños: Los niños de 3 años de edad y mayores pueden inscribirse en este estudio porque la afección en estudio afecta a los niños y el estudio tiene la perspectiva de un beneficio directo.

Mujeres embarazadas y lactantes: las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido a los riesgos asociados con la intervención del estudio y los efectos de la combinación de medicamentos acondicionadores (h-ATG, busulfán) y la irradiación corporal total en el feto humano en desarrollo, incluidos los efectos teratogénicos o potenciales. efectos abortivos.

Si una participante del estudio o la pareja de un sujeto masculino queda embarazada o sospecha que está embarazada, la participante debe notificar al personal del estudio de inmediato. Una participante femenina que quede embarazada será retirada del estudio como se describe a continuación. Si una participante femenina o la pareja de un participante masculino queda embarazada, la participante tendrá contacto de seguimiento con el equipo del estudio para documentar el resultado del embarazo.

Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios a que la madre se someta a la intervención del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre se someterá a la intervención del estudio.

Adultos con problemas de decisión: los adultos que no pueden dar su consentimiento son elegibles para la inscripción en este protocolo porque todavía se benefician clínicamente del estudio. Sin embargo, el participante debe tener un DPA que pueda dar su consentimiento. De manera similar, los participantes inscritos que pierden la capacidad de brindar un consentimiento continuo durante la participación en el estudio pueden continuar en el estudio. Los riesgos y beneficios de la participación de los adultos que no pueden dar su consentimiento deben ser idénticos a los descritos para los pacientes menos vulnerables.