Avance en el trasplante de pulmón por CMV - Multicéntrico

Objetivo:

El propósito de este estudio es obtener más información sobre la tasa de avance del CMV en pacientes con trasplante de pulmón que no coinciden con el CMV y reciben profilaxis. También se controlarán las tasas de efectos secundarios negativos causados ​​por la profilaxis antiviral. Para los pacientes que tienen un brote de viremia por CMV durante el estudio, el investigador también evaluará la tasa de mutaciones de resistencia.

Hipótesis:

El investigador quiere demostrar que la ruptura de la DNAemia por CMV es común en los receptores de trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV que reciben profilaxis con ganciclovir/valganciclovir. Además, el investigador demostrará que la leucopenia y la neutropenia relacionadas con la profilaxis prolongada son muy comunes y que la interrupción de la profilaxis con ganciclovir/valganciclovir debido a los efectos secundarios explica la mayoría de los casos de ADNemia por CMV intercurrente. Los hallazgos de los investigadores serán relevantes porque responderán las siguientes preguntas:

1. La profilaxis con ganciclovir/valganciclovir en pacientes con trasplante de pulmón no compatible debe incluir un control intensivo del ADN del CMV.
2. Los efectos secundarios relacionados con el uso de ganciclovir/valganciclovir pueden dar lugar a posibles infecciones potencialmente mortales debido al desarrollo de neutropenia y al aumento de los costes debido al uso del factor estimulante de colonias de granulocitos.
3. La profilaxis alternativa con nuevos antivirales con un perfil más seguro de efectos secundarios daría como resultado un perfil más seguro de eventos adversos. Dado que la resistencia al ganciclovir puede causar la muerte, el desarrollo de infección por CMV en pacientes que reciben antivirales dirigidos a enzimas diferentes a las dirigidas por ganciclovir/valganciclovir no evitará el uso futuro de ganciclovir/valganciclovir para tratar la infección o enfermedad por CMV.

Justificación:

La infección por citomegalovirus (CMV) es la infección oportunista más común en el trasplante de pulmón y tiene efectos directos e indirectos que pueden provocar complicaciones potencialmente mortales. El riesgo de infección por CMV es mayor en receptores de pulmón seronegativos para CMV de donantes seropositivos para CMV (desajuste de CMV). La profilaxis antiviral durante 6 a 12 meses con valganciclovir está indicada en receptores de trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV de acuerdo con las Directrices internacionales. A pesar de la profilaxis antiviral prolongada, el riesgo de infección por CMV después de la profilaxis es alto en este grupo de pacientes. Valganciclovir fue aprobado para la profilaxis antiviral en pacientes trasplantados de órganos en 2004. Las tasas de infección por CMV intercurrente pueden ser más altas después de 6 meses de profilaxis debido a un mayor riesgo de toxicidad en la médula ósea y neutropenia por Valganciclovir que puede conducir a la interrupción temporal de la profilaxis.

La resistencia al ganciclovir es una complicación importante en todos los pacientes de trasplante de órganos sólidos, pero los receptores de trasplante de pulmón son el subgrupo de pacientes con mayor riesgo. La tasa de infección por CMV resistente a ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV es la más alta entre todos los trasplantes de órganos y su aparición se asocia con un mayor riesgo de muerte. Aunque se ha encontrado que el trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV es un factor de riesgo para la infección por CMV resistente al ganciclovir en la mayoría de los estudios, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes no se conocen por completo. La suspensión de valganciclovir puede conducir a la replicación del CMV con exposición a niveles subterapéuticos de ganciclovir en sangre, y esto puede conducir al desarrollo de resistencia antiviral.

Objetivos:

1. Evaluar la incidencia de la infección por CMV intercurrente en pacientes con trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV que reciben profilaxis antiviral con ganciclovir/valganciclovir durante 6 a 12 meses.
2. Evaluar las tasas de leucopenia, neutropenia y discontinuación de la profilaxis antiviral debido a los efectos secundarios de la profilaxis antiviral con ganciclovir/valganciclovir en pacientes con trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV.
3. Evaluar las tasas de mutaciones de resistencia a ganciclovir/valganciclovir en el ADN de CMV de pacientes con trasplante de pulmón no coincidentes con viremia de CMV irruptiva.

Método/procedimientos de investigación:

Este será un estudio prospectivo, multicéntrico, no aleatorizado, no intervencionista en 40 pacientes con trasplante de pulmón con incompatibilidad de CMV que reciben profilaxis estándar de atención según cada centro. Al inicio del estudio, se revisará con ellos el historial médico de los pacientes. Después del trasplante de las semanas 1 a 24 o 52, se realizará una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del CMV cada dos semanas. Se controlará el análisis de sangre estándar de atención y el historial del paciente para buscar efectos secundarios relevantes o cambios en la medicación. En caso de que se detecte viremia por CMV durante la profilaxis, el IP local puede decidir tratar la infección por CMV con dosis terapéuticas de antivirales (ganciclovir, valganciclovir o Foscarnet) o mantener la profilaxis y la monitorización por PCR de CMV. En todos los casos de avance de viremia por CMV, se enviará una muestra de sangre completa o plasma al Laboratorio de Microbiología Provincial en Edmonton para determinar la resistencia antiviral mediante secuenciación de próxima generación. A partir de las semanas 24 a 36 o 52 a 64 después del trasplante, se realizará una PCR de CMV semanal según el estándar de atención, también se controlarán todos los demás análisis de sangre estándar de atención. Se completarán las revisiones de los gráficos para buscar cualquier efecto secundario relevante.

Plan de análisis de datos:

Para el análisis de datos el investigador contará con el apoyo del Northern Alberta Clinical Trials and Research Center (NACTRC). La tasa de incidencia de viremia, leucopenia, neutropenia y neutropenia grave por CMV se calculará como el número de casos por 1000 pacientes/semana. El porcentaje de infección por CMV posterior a la profilaxis en pacientes con y sin infección por CMV intercurrente se comparará mediante la prueba exacta de Fisher. Se realizará un análisis de regresión de Cox para identificar las variables independientes asociadas con el avance de la viremia por CMV.