Programa de enfermedades genéticas no diagnosticadas de la Universidad de Washington

Se estima que 10.000 trastornos genéticos mendelianos raros afectan, en conjunto, a uno de cada doce individuos. Es importante destacar que poco más de la mitad de estas enfermedades tienen una causa genética conocida. Esto deja miles de genes de enfermedades a la espera de ser descubiertos y millones de personas afectadas sin un diagnóstico. Los investigadores abordarán estos temas críticos en la medicina genómica mediante el uso de la secuenciación del genoma y otras tecnologías ómicas para evaluar a los pacientes cuyos estudios clínicos integrales no han logrado un diagnóstico. La hipótesis es que, cuando se seleccionan cuidadosamente, estos pacientes con enfermedades no diagnosticadas serán un rico recurso para el descubrimiento de nuevos genes de enfermedades.

Este estudio es el brazo de investigación del programa de enfermedades no diagnosticadas de la UW (UW-UDP). El objetivo principal de este estudio es descubrir nuevos genes de enfermedades y expandir los fenotipos conocidos de trastornos mendelianos raros. Los objetivos secundarios son: a) Diagnosticar a las personas con trastornos genéticos que no han sido diagnosticados por medios clínicos convencionales y proporcionarles conocimientos accionables para el manejo de sus trastornos; b) Mejorar nuestra comprensión de la patobiología de los trastornos genéticos y las relaciones entre la variación genómica y la enfermedad; y c) Desarrollar y probar nuevas tecnologías de diagnóstico y análisis.

Estos objetivos se alcanzarán a través de tres propósitos:

Objetivo 1: Identificar variantes de enfermedades candidatas en personas sospechosas de un trastorno genético no diagnosticado mediante el uso de la secuenciación del genoma de lectura corta en trío y el intercambio de datos con las bases de datos de enfermedades raras GeneMatcher y MatchMaker Exchange.

Objetivo 2: Evaluar más a aquellos individuos no diagnosticados en el Objetivo 1 mediante el uso de nuevas tecnologías ómicas y algoritmos bioinformáticos. Estos enfoques incluyen a) secuenciación genómica basada en ensamblaje de novo de lectura ultralarga; b) secuencia de ARN; c) perfiles epigenómicos, y d) análisis conformacional de la organización de la cromatina.

Objetivo 3: Proporcionar evaluaciones funcionales de genes de enfermedades candidatas seleccionadas y variantes genómicas descubiertas en los Objetivos 1 y 2 a través de colaboraciones con UW e investigadores de organismos modelo externos. Estos esfuerzos se verán facilitados mediante el uso de una base de datos de investigadores de organismos modelo de la UW que está vinculada a la base de datos de la Red Canadiense de Modelos y Mecanismos de Enfermedades Raras y una red global emergente de bases de datos de investigadores de organismos modelo.

Este proyecto de investigación está estrechamente integrado con las evaluaciones clínicas integrales de UW-UDP de pacientes no diagnosticados. El componente de atención clínica estándar implica la referencia del paciente, la recopilación y la evaluación previa a la visita de los registros médicos, y las visitas a la clínica para realizar un fenotipado extenso al comienzo del estudio y para obtener los resultados al final del estudio. El flujo de trabajo de investigación incluye la secuenciación del genoma, el intercambio de datos con redes mundiales de descubrimiento de genes de enfermedades y estudios de seguimiento para determinar la causalidad de las variantes identificadas mediante pruebas genéticas. Este estudio avanzará en la comprensión de la patobiología de las enfermedades genéticas, mejorará el diagnóstico clínico y ayudará en el diagnóstico y manejo de personas con trastornos raros no diagnosticados previamente tanto dentro de Wisconsin como más allá de sus fronteras.