Tiragolumab más atezolizumab frente a atezolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio II con ctDNA positivo después de la resección

Paso uno (Desarrollo del ensayo Signatera) Criterios de inclusión:

• Melanoma cutáneo en estadio II resecado quirúrgicamente y confirmado histológicamente/patológicamente. No pueden transcurrir más de 16 semanas entre la resección quirúrgica final y la aleatorización. El tratamiento debe comenzar solo después de la cicatrización completa de la herida de la cirugía.
• Los participantes no deben haber sido tratados previamente por melanoma más allá de la resección quirúrgica completa.
• Al menos 18 años de edad.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Paso uno (Desarrollo del ensayo Signatera) Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad o neoplasias malignas in situ (como CDIS), carcinoma de células basales o carcinomas cutáneos de células escamosas localizados. .
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Historia previa de neumonitis
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab y tiragolumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las excepciones enumeradas a continuación:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal

    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Tuberculosis activa.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAb) en la selección.
• Prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) positiva en la selección (a menos que le siga una prueba de ARN del VHC negativa).
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Prueba positiva de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (EBV) en la selección. Se debe realizar una prueba de PCR de EBV según esté clínicamente indicado para detectar una infección aguda o sospecha de infección crónica activa. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT y anti-PD-L1.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Los pacientes con VIH son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS.

Paso dos (aleatorización y tratamiento) Criterios de inclusión:

• Prueba de ADNc positiva.

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Recuento de linfocitos ≥ 500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN o bilirrubina directa ≤ IULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x IULN; los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida deben tener bilirrubina total ≤ 3 x ILN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x NIU
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x IULN
  • Depuración de creatinina ≥ 45 ml/min por Cockcroft-Gault
  • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
  • INR o PT ≤ 1,5 x IULN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x ILN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Se desconocen los efectos de atezolizumab y tiragolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, durante los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del estudio y 90 días después de la finalización del estudio.

Paso dos (aleatorización y tratamiento) Criterios de exclusión:

• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.