Una introducción de seguridad de fase Ib, seguida de un ensayo de fase II de ADG106 en combinación con quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama HER2 negativo

Criterios de inclusión:

Los pacientes pueden ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales locales.
2. 18 años y mayores de edad.
3. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
4. Se ha recuperado de toxicidades agudas de terapias anticancerígenas anteriores (fase Ib).

5. a) Fase Ib: Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que tienen evidencia radiológica de enfermedad progresiva al ingresar al estudio que se considera probable que se beneficien de la dosis densa de doxorrubicina/ciclofosfamida o paclitaxel semanal.

   • No existe un límite superior en el número de tratamientos previos siempre que se cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión. La terapia de ablación hormonal se considera un régimen contra el cáncer. La radioterapia y la cirugía no se consideran regímenes contra el cáncer.
   • Se permite la recepción previa de inmunoterapia. b) Fase II: Pacientes con cáncer de mama HER2 negativo en estadio I-III no tratadas que están planificadas para quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía definitiva para el cáncer de mama.
6. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
7. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% para la Cohorte 1 en fase Ib y todos los pacientes en fase II.

9. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio.

   1. Función hematológica adecuada definida como:

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
      • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobina ≥ 9 x 109/L

   2. Función hepática adecuada definida como:

      • Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
      • ALT o AST < 2,5 veces el LSN (o < 5 veces el LSN con presencia de metástasis hepáticas)

   3. Función renal adecuada definida como:

      - Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault: (140-Edad) x Masa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.

   4. Función de coagulación adecuada definida como:

      • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 ​​x LSN
      • Razón internacional normalizada (INR) ≤1.5 x ULN (Excepción: INR 2 a ≤3 x ULN es aceptable para pacientes con anticoagulación con warfarina
10. Los pacientes con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aprobado si corresponde (p. ej., dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o dispositivo de barrera) durante y durante los tres meses posteriores al estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.
11. Capaz de cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio por cualquiera de las siguientes razones:

1. Tratamiento en los últimos 30 días con cualquier fármaco en investigación.
2. Administración concomitante de cualquier otra terapia tumoral, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia hormonal y la inmunoterapia.
3. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio.
4. Infección activa que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
5. Trastornos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio, a criterio del investigador.
6. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pueden inscribirse sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg de equivalente de prednisona diarios están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
8. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
9. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

10. Hepatitis B activa (antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg]) o VHC (virus de la hepatitis C) [ARN del VHC positivo])

    1. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes de la aleatorización. Los portadores del VHB o aquellos pacientes que requieran terapia antiviral no son elegibles para participar.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
    3. Los portadores del VHB o aquellos sujetos que reciben tratamiento antiviral del virus de la hepatitis B o la hepatitis C no son elegibles.
11. El embarazo.
12. Lactancia materna.
13. Segunda neoplasia maligna primaria que sea clínicamente detectable en el momento de considerar la inscripción en el estudio. La excepción son las pacientes en fase II con dos o más cánceres de mama invasivos primarios que son HER2 negativos y en los que ambos cánceres son susceptibles de repetir la biopsia. En este caso, se realizará una biopsia de cada tumor y se evaluará por separado la respuesta al tratamiento.
14. Metástasis cerebrales sintomáticas.
15. Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales significativos, incluidas convulsiones o demencia.
16. Incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
17. Cohorte de fase II: tratamiento previo para cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
18. Pacientes con hemoglobinopatías subyacentes conocidas (p. ej., talasemia). Nota: los pacientes sin hemoglobinopatías conocidas no necesitan ser evaluados específicamente para hemoglobinopatías en ausencia de sospecha clínica).
19. Historial de hipersensibilidad potencialmente mortal o alergia conocida a medicamentos proteicos o proteínas recombinantes o cualquier ingrediente contenido en la formulación del medicamento ADG106 (ácido succínico, arginina, polisorbato 80 y ácido clorhídrico).
20. Neuropatía periférica grado ≥2.
21. Terapias con vacunas virales vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.