Inhibición del punto de control doble intratecal (IT-IO)

Criterios de inclusión:

• Metástasis leptomeníngeas confirmadas o probables recién diagnosticadas según los criterios de la Asociación Europea de Neurooncología (EANO) - Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) (Le Rhun et al., 2017).

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológicamente (a partir de un tumor primario o de una lesión metastásica, incluso en el cerebro) sin mutación conductora oncogénica procesable o melanoma. El estado de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) (del tumor primario o de una lesión metastásica, incluido el cerebro) es opcional, pero debe documentarse si está disponible

  • Requisitos para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas: cáncer de pulmón de células no pequeñas sin una alteración conductora oncogénica objetivo específica: mutación sensibilizante del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (exón 19-del y 21-L858R), quinasa del linfoma anaplásico (ALK ) o reordenamiento del protooncogén-1 ROS (ROS1).
• Clínicamente elegible para inmunoterapia sistémica con nivolumab e ipilimumab en el momento de la inscripción según lo juzgue el investigador. Si ya se inició, el tratamiento sistémico debe ser bien tolerado, sin criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) de grado 3 o más de toxicidad, y no debe haber evidencia de progresión sistémica ni indicación de radioterapia total del cerebro. La inmunoterapia intratecal sola puede ser aceptable para pacientes excepcionales después de discutirlo con los coordinadores del estudio. La inmunoterapia sistémica puede iniciarse más tarde en estos pacientes según la decisión del investigador.
• Los pacientes tratados previamente con quimioterapia sistémica deben haber recibido la última dosis al menos 21 días antes del inicio del tratamiento, los pacientes que han recibido otro agente en investigación deben haber recibido el último tratamiento al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
• Edad de 18 años o más el día de la firma del consentimiento informado, hombre o mujer.
• Estado funcional de Karnofsky de 60 o más.
• Esperanza de vida > 8 semanas. Los pacientes con enfermedad sistémica rápidamente progresiva no son elegibles.
• Los pacientes pueden recibir esteroides para controlar los síntomas relacionados con la afectación del sistema nervioso central, pero la dosis debe ser estable o decreciente y < 4 mg por 24 horas de dexametasona (o equivalente) en los últimos 7 días. Los pacientes deben experimentar estabilidad de los síntomas neurológicos durante al menos 7 días. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de esteroides.

• Criterios de resonancia magnética cerebroespinal (en la resonancia magnética inicial, realizada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • La resonancia magnética puede ser normal o puede mostrar metástasis leptomeníngeas, incluidos nódulos
  • Sin evidencia de obstrucción del flujo de líquido cefalorraquídeo a criterio del investigador
  • Metástasis cerebrales asintomáticas coexistentes

• Criterios de radioterapia del sistema nervioso central:

  • La radioterapia cerebral focal mediante radioterapia estereotáctica está permitida para nódulos meníngeos > 5 mm de diámetro o metástasis cerebrales concomitantes. Las lesiones tratadas no pueden utilizarse como diana para la evaluación del tratamiento del estudio.
  • Se permite la radioterapia focal cerebral previa para las metástasis del sistema nervioso central si se completa al menos 14 días antes de la inscripción, pero las lesiones tratadas no pueden usarse como objetivo para la evaluación del tratamiento del estudio.
  • No se permite la radioterapia planificada de todo el cerebro
  • Se permite la radioterapia total del cerebro previa para las metástasis cerebrales si finaliza al menos 3 meses antes de la inscripción.
  • No se permite la irradiación craneoespinal planificada o previa.
• Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su última menstruación en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender los requisitos del estudio, proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización de uso y divulgación de información de salud protegida, y aceptar cumplir con las restricciones del estudio y regresar para las evaluaciones requeridas.
• El paciente y el investigador deben firmar y fechar el consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio antes de cualquier intervención relacionada con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Metástasis leptomeníngeas relacionadas con tumores primarios distintos del cáncer de pulmón de células no pequeñas sin mutación conductora o melanoma.
• Incapacidad para someterse a una evaluación de resonancia magnética craneoespinal.
• Se cree que las metástasis cerebrales parenquimatosas progresivas requieren radioterapia de todo el cerebro.
• Contraindicación a la punción lumbar oa la implantación de un dispositivo ventricular.
• Quimioterapia intratecal previa, inmunoterapia intratecal o terapia dirigida intratecal.
• Derivación ventrículo-peritoneal (excepto si la terapia intratecal se administra a través de un dispositivo ventricular con una opción ON/OFF).
• Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 4 mg de equivalentes diarios de dexametasona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis o toxicidad previa no hematológica de grado >2 en tratamiento previo con inmunoterapia.
• Infección activa (sistema nervioso central o sistémico) dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Prueba positiva conocida para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica activa.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, incluso si es completamente inmunocompetente con la terapia antirretroviral debido a los efectos desconocidos del VIH en la respuesta inmunitaria a la combinación de nivolumab más ipilimumab o al espectro de toxicidad único de estos medicamentos en pacientes con infección por VIH.
• Uso de vacunas que contienen virus vivos para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 12 semanas anteriores al fármaco del estudio.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio y antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• No se permite el tratamiento concomitante con otras farmacoterapias sistémicas derivadas del cáncer. No se permite ninguna otra terapia intratecal concomitante.
• Cualquier terapia contra el cáncer en investigación que no sea la que está bajo investigación en este estudio.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Intención de quedar embarazada durante el transcurso del estudio. Mujeres que están embarazadas.
• Mujeres que estén amamantando y que no estén de acuerdo en interrumpir la lactancia antes del primer tratamiento del estudio y durante el período definido en el protocolo.
• Hombres y mujeres sexualmente activos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio.