Seguridad y eficacia de una terapia con linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (TIL) en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

1. Ser capaz y estar dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los requisitos de participación en el estudio (incluidos todos los procedimientos del estudio).
2. Edad: 18 - 70 años.
3. Diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos metastásicos avanzados.
4. Progresión con el tratamiento estándar, o intolerancia, rechazo o incapacidad para beneficiarse del tratamiento estándar según el criterio del investigador.
5. Al menos una lesión resecable (o conjunto de lesiones) de un mínimo de 15 mm de diámetro posterior a la resección; o biopsia central (agregado de alrededor de 1 gramo o dos agujas de punción 18G).
6. Al menos una lesión diana medible, según la definición de RECIST v1.1. Las lesiones en áreas previamente irradiadas (u otra terapia local) no deben seleccionarse como lesiones diana, a menos que el tratamiento haya sido ≥ 3 meses antes de la selección y se haya demostrado enfermedad. progresión en esa lesión en particular.
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

9. Función adecuada de órganos y médula (hematología, renal, hepática y coagulación).

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L.
   3. Plaquetas ≥ 75×10^9/L.
   4. Coagulación suficiente: APPT<40 e INR<1,5.
   5. El aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥45 ml/min o creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl se estimó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
   6. alanina transaminasa sérica (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) y aspartato transaminasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN); pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 veces el ULN.
   7. Aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) ≥ 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces LSN.
   9. Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina total ≤ 1,5 veces el ULN.
   10. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % o clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≤ Clase 1.
   11. Pacientes con prueba de función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo FEV1) ≥75%.

Criterio de exclusión

1. Pacientes que han recibido un aloinjerto de órganos o una terapia previa de transferencia celular.
2. Pacientes que tengan antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de los fármacos del estudio.
3. Pacientes que tienen metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) (excepto metástasis cerebrales estables sin dependencia hormonal o tratamiento farmacológico en los 3 meses anteriores a la inscripción).
4. Pacientes que tienen enfermedades médicas activas que supondrían un mayor riesgo para la participación en el estudio, incluidas: infecciones sistémicas activas que requieren terapia con antibióticos sistémicos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario.
5. Sujetos con hepatitis C activa (positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y positivos para ARN del VHC en sangre periférica), positivos para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); anticuerpos de detección primaria de sífilis positivos; sujetos con hepatitis B activa no tratados (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y prueba cuantitativa de ADN del VHB en sangre periférica superior al LSN), los sujetos con hepatitis B deben recibir tratamiento anti-VHB durante el período de estudio .
6. Historia previa de inmunodeficiencia (cualquier forma, primaria o adquirida), uso actual a largo plazo de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores. Los pacientes que reciben esteroides como terapia de reemplazo para la insuficiencia adrenocortical a ≤ 10 mg/día de prednisona u otro esteroide equivalente pueden ser elegibles.
7. Pacientes que han tenido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años anteriores (con la excepción de carcinoma in situ de mama, cuello uterino o vejiga, cáncer de próstata localizado y cáncer de piel no melanoma que ha sido tratado adecuadamente).
8. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado.
9. Recibió otros productos de terapia celular en el pasado.
10. Historial de EA inmunitario de grado ≥3 (incluidas las elevaciones de AST/ALT que se consideraron relacionadas con el fármaco y el síndrome de liberación de citoquinas) que se consideró relacionado con la terapia inmunomoduladora previa (p. ej., inhibidores del punto de control inmunitario, agentes coestimuladores, etc.) y requirió terapia inmunosupresora.
11. Pacientes que están embarazadas o amamantando.
12. Antes de la inscripción, evento adverso debido a cualquier tratamiento o cirugía anterior que no se había recuperado a ≤ Grado 1 (según CTCAE V5.0); excepto: alopecia, neuropatía periférica ≤ grado 2, eventos que permanecen estables durante la terapia de apoyo (como hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal) u otros eventos que no tienen riesgo de seguridad según lo evaluado por el investigador.
13. Pacientes que no consientan en el uso de métodos anticonceptivos médicamente aprobados durante el estudio.
14. Pacientes cuyo cáncer requiera atención inmediata o que a juicio del investigador no sea apto para participar en este ensayo.