Semaglutida y Regeneración Vascular (SEMA-VR)

La principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 2 (T2D) y/u obesidad es la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). El daño y la reparación arterial están regulados por mecanismos de homeostasis de los vasos, que incluyen vasculogénesis (síntesis de vasos sanguíneos de novo), angiogénesis (formación de vasos a partir de vasos preexistentes) y arteriogénesis (remodelación de vasos colaterales). Los moduladores celulares clave de estos procesos incluyen células madre/progenitoras hematopoyéticas (HPC) y sus progenies mieloides, denominadas en conjunto células vasculares regenerativas.

Se utilizará un ensayo de citometría de flujo multiparamétrico establecido e innovador que utiliza la expresión de marcadores de superficie celular específicos de linaje y la actividad de aldehído deshidrogenasa (ALDH) para caracterizar y cuantificar células regenerativas vasculares de muestras de sangre periférica. Usando este ensayo, identificamos previamente tres poblaciones distintas de células regenerativas vasculares dentro de la jerarquía hematopoyética:

• ALDHhiSSClow (alta actividad de ALDH, baja dispersión lateral/complejidad granular) representan células progenitoras primitivas, como las HPC, que secretan citoquinas quimioatrayentes para reclutar otras células regenerativas vasculares circulantes en los sitios de daño e isquemia de los vasos.
• Las células ALDHhiSSCmid representan células precursoras de macrófagos (es decir, monocitos) clasificados a lo largo de un espectro de subtipos proinflamatorios frente a subtipos provasculares que remodelan las oclusiones arteriales.
• Las células ALDHhiSSChi representan precursores de granulocitos, que consisten en un grupo heterogéneo de subtipos proinflamatorios que agravan la aterosclerosis y el daño endotelial, junto con subtipos proangiogénicos que reducen la inflamación y apoyan la reparación de los vasos.

Usando nuestro ensayo de citometría de flujo multiparamétrico, informamos anteriormente que las personas con DT2 presentaban frecuencias más bajas de células regenerativas vasculares en su sangre periférica en comparación con las personas sin DT2. También mostramos que estas frecuencias aumentaron en respuesta al agente antihiperglucémico empagliflozina y la cirugía bariátrica, lo que sugiere que esta deficiencia de células regenerativas puede revertirse. Específicamente, tres meses después de la cirugía bariátrica, las frecuencias de células progenitoras primitivas ALDHhiSSClow y monocitos provasculares ALDHhiSSCmid en la sangre periférica aumentaron, mientras que las frecuencias de monocitos proinflamatorios y precursores de granulocitos ALDHhiSSChi disminuyeron. Estos estudios establecieron las células regenerativas vasculares circulantes como componentes mecánicos clave de la homeostasis de los vasos que se pueden cuantificar a partir de muestras de sangre fácilmente disponibles, y destacaron la utilidad de nuestro ensayo para proporcionar lecturas biológicas en tiempo real y de alto rendimiento del potencial o la deficiencia de reparación vascular.

La semaglutida pertenece a una clase de fármacos conocidos como agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA). La semaglutida imita las acciones de GLP-1, una hormona intestinal que se libera después de una comida y desencadena una variedad de efectos metabotrópicos, como la elevación de la liberación de insulina, la reducción de la motilidad de los alimentos y el aumento de la saciedad. En ensayos clínicos emblemáticos, las inyecciones semanales de semaglutida dieron lugar a una reducción del 1,9 % en la HbA1c, una pérdida de peso del 16 % en adultos y adolescentes, y una reducción del 26 % en eventos importantes de ASCVD.

Los mecanismos precisos que subyacen al efecto de la semaglutida en la reducción de ASCVD siguen sin estar bien definidos. A la luz de nuestras observaciones previas (descritas anteriormente), planteamos la hipótesis de que en las personas con diabetes tipo 2, la adición de semaglutida a la atención habitual será superior a la atención habitual sola en la restauración de la frecuencia celular regenerativa vascular. Específicamente, predecimos aumentos significativamente mayores desde el inicio hasta los 6 meses en la frecuencia de células progenitoras primitivas ALDHhiSSClow y monocitos provasculares ALDHhiSSCmid, junto con disminuciones en monocitos proinflamatorios y precursores de granulocitos ALDHhiSSChi en el grupo asignado a semaglutida en comparación con el grupo de atención habitual. .

Los hallazgos de este estudio revelarán si la semaglutida afecta la cantidad de células regenerativas vasculares circulantes responsables de la reparación de los vasos, proporcionando así un mecanismo de acción potencial detrás de la reducción de los eventos de ASCVD observados en los ensayos de resultados cardiovasculares de GLP-1RA.