| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | recurrent or refractory solid tumors or lymphoma (not central nervous system) who have a known or expected dysfunction of vascular endothelial growth factor receptor-1, -2, and -3; fibroblast growth factor receptor 1, or CSF-1R pathways | tumores sólidos o linfomas recurrentes o refractarios (que no se encuentren en el
sistema nervioso central) que tengan una disfunción confirmada o esperada del
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1, 2 y 3, del receptor del factor
de crecimiento de fibroblastos 1 o de las vías del receptor del factor estimulante de
colonias 1 (CSF-1R). | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | recurrent or refractory solid tumors or lymphoma | | tumores sólidos recurrentes o refractarios | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10065147 | | E.1.2 | Term | Malignant solid tumor | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10025310 | | E.1.2 | Term | Lymphoma | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10015564 | | E.1.2 | Term | Ewing's sarcoma recurrent | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10039027 | | E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma recurrent | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10082652 | | E.1.2 | Term | Non-rhabdomyosarcoma soft-tissue sarcoma | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10031296 | | E.1.2 | Term | Osteosarcoma recurrent | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Part 1
To determine MTD and/or RP2D of surufatinib, and to evaluate the safety and tolerability of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients with recurrent or refractory solid tumors or lymphoma
Part 2
To evaluate the DCR in pediatric patients with osteosarcoma and the ORR in pediatric patients with Ewing sarcoma and RMS, NRSTS and other tumor types as per emerging data from part 1 of the study, when treated with the combination of surufatinib and gemcitabine | Parte 1 Determinar la DMT o la dosis recomendada para la fase II (DRF2) del
surufatinib y evaluar la seguridad y la tolerabilidad del surufatinib en combinación
con la gemcitabina en pacientes pediátricos con tumores sólidos o linfoma
recurrentes o refractarios Parte 2 Evaluar la TCE en pacientes pediátricos con
osteosarcoma y la TRO en pacientes pediátricos con sarcoma de Ewing y RMS,
SPBNR y otros tipos de tumores según los datos que se obtengan en la parte 1 del
estudio, cuando se tratan con la combinación de surufatinib y gemcitabina | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | Part 1
To characterize the PK of surufatinib as a monotherapy and in combination with gemcitabine in pediatric patients
To document the PK exposure of gemcitabine when used in combination with surufatinib
To evaluate the anti-tumor activity of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients
Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension
Part 2
To evaluate other anti-tumor activity of the combination of surufatinib and gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To evaluate the safety and tolerability of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To characterize the PK of surufatinib and in combination with gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To document the PK exposure of gemcitabine when used in combination with surufatinib
Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension | Parte 1 Caracterizar la FC de surufatinib en monoterapia y en combinación la gemcitabina en pacientes pediátricos. Documentar la exposición FC de la gemcitabina cuando se usa en combinación con el surufatinib. Evaluar la actividad
antitumoral de surufatinib en combinación con gemcitabina en pacientes pediátricos. Aceptabilidad y agradabilidad de surufatinib en suspensión oral. Parte 2 Evaluar otra actividad antitumoral de la combinación de surufatinib y gemcitabina en pacientes pediátricos según datos que se obtengan en la parte 1 del estudio.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de surufatinib en combinación con gemcitabina en pacientes pediátricos según datos que se obtengan en la parte 1 .
Caracterizar la FC del surufatinib y en combinación con gemcitabina en pacientes
pediátricos según datos que se obtengan en la parte 1 . Documentar la exposición
FC de gemcitabina cuando se usa en combinación con surufatinib. Aceptabilidad y
agradabilidad de surufatinib en suspensión oral | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives | 1. Edad: En el momento de la inscripción en el estudio, los pacientes deben tener a.
Parte 1 (incluida la cohorte de expansión PK): desde el nacimiento hasta <18 años
de edad; b. Parte 2: desde el nacimiento hasta <18 años de edad (salvo lo indicado
a continuación); Nota: Los pacientes <2 años de edad sólo se inscribirán en
Europa, sin embargo, la inscripción de pacientes <2 años de edad no comenzará
hasta que se disponga de datos definitivos de toxicidad en animales juveniles. 2.
Diagnóstico a. Parte 1 - Son elegibles los pacientes con cualquier tumor sólido o
linfoma recurrente o refractario (no del SNC) que tengan una disfunción conocida o
esperada de las vías VEGFR-1, -2 y -3; FGFR-1 o CSF-1R (según la literatura). Los
pacientes deben tener verificación histológica de malignidad en el diagnóstico
original o en la recaída. b. Parte 2 - Osteosarcoma recurrente o refractario, sarcoma
de Ewing, RMS o NRSTS (sólo en la UE y el Reino Unido). Los pacientes deben
haber tenido una verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o
en la recaída. 3. Estado de la enfermedad: Los pacientes deben tener una
enfermedad medible o evaluable para el aumento de dosis de la parte 1; para laparte 2, los pacientes deben tener una enfermedad medible según la versión 1.1 de
RECIST. 4. Opciones terapéuticas: El estado actual de la enfermedad del paciente
debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida. 5. Nivel de
rendimiento: Karnofsky #50 para pacientes #16 y <18 años de edad y Lansky #50
para pacientes <16 años de edad (véase el Apéndice 1 del protocolo del estudio),
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) #2 para pacientes #18 años de
edad. (Nota: Los pacientes que no puedan caminar debido a una parálisis, pero que
utilicen una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la
puntuación de rendimiento). Para más detalles sobre los criterios de inclusión,
consulte el protocolo del estudio. | |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Age: At time of study enrollment, patients must be
a. Part 1 (including PK expansion cohort): from birth to <18 years of age;
b. Part 2: from birth to <18 years of age (except as noted below);
Note: Patients <2 years of age will only be enrolled in Europe, however, enrollment of patients <2 years of age will not begin until definitive juvenile animal toxicity data is available.
2. Diagnosis
a. Part 1 – Patients with any recurrent or refractory solid tumors or lymphoma (not CNS) that have a known or expected dysfunction of VEGFR-1, -2, and -3; FGFR-1, or CSF-1R pathways (based on literature) are eligible. Patients must have had histologic verification of malignancy at original diagnosis or relapse.
b. Part 2 – Recurrent or refractory osteosarcoma, Ewing sarcoma, RMS, or NRSTS (EU/UK only). Patients must have had histologic verification of malignancy at original diagnosis or relapse.
3. Disease status: Patients must have measureable or evaluable disease for part 1 dose escalation; for part 2, patients must have measurable disease by RECIST version 1.1.
4. Therapeutic options: Patient’s current disease state must be one for which there is no known curative therapy.
5. Performance level: Karnofsky ≥50 for patients ≥16 and <18 years of age and Lansky ≥50 for patients <16 years of age (see Appendix 1 of the study protocol), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 for patients ≥18 years of age. (Note: Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are using a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.)
For further details regarding inclusion criteria please refer to the study protocol. | 1. Edad: En el momento de la inscripción en el estudio, los pacientes deben tener a.
Parte 1 (incluida la cohorte de expansión PK): desde el nacimiento hasta <18 años
de edad; b. Parte 2: desde el nacimiento hasta <18 años de edad (salvo lo indicado
a continuación); Nota: Los pacientes <2 años de edad sólo se inscribirán en
Europa, sin embargo, la inscripción de pacientes <2 años de edad no comenzará
hasta que se disponga de datos definitivos de toxicidad en animales juveniles. 2.
Diagnóstico a. Parte 1 - Son elegibles los pacientes con cualquier tumor sólido o
linfoma recurrente o refractario (no del SNC) que tengan una disfunción conocida o
esperada de las vías VEGFR-1, -2 y -3; FGFR-1 o CSF-1R (según la literatura). Los
pacientes deben tener verificación histológica de malignidad en el diagnóstico
original o en la recaída. b. Parte 2 - Osteosarcoma recurrente o refractario, sarcoma
de Ewing, RMS o NRSTS (sólo en la UE y el Reino Unido). Los pacientes deben
haber tenido una verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o
en la recaída. 3. Estado de la enfermedad: Los pacientes deben tener una
enfermedad medible o evaluable para el aumento de dosis de la parte 1; para la parte 2, los pacientes deben tener una enfermedad medible según la versión 1.1 de
RECIST. 4. Opciones terapéuticas: El estado actual de la enfermedad del paciente
debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida. 5. Nivel de
rendimiento: Karnofsky #50 para pacientes #16 y <18 años de edad y Lansky #50
para pacientes <16 años de edad (véase el Apéndice 1 del protocolo del estudio),
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) #2 para pacientes #18 años de
edad. (Nota: Los pacientes que no puedan caminar debido a una parálisis, pero que
utilicen una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la
puntuación de rendimiento). Para más detalles sobre los criterios de inclusión,
consulte el protocolo del estudio. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Pregnancy or breastfeeding: Pregnant or breastfeeding females will not be entered into this study due to risks of fetal and teratogenic AEs as seen in animal toxicity studies. Pregnancy tests must be obtained in females who are postmenarchal.
2. Concomitant medications
a. Corticosteroids: patients receiving corticosteroids who have not been on a stable or decreasing dose of corticosteroid for at least 7 days prior to enrollment are not eligible (if used to modify immune AEs related to prior therapy, ≥14 days must have elapsed since last dose of corticosteroid).
b. Investigational drugs: patients who are currently receiving another investigational drug are not eligible.
c. Anticancer agents: patients who are currently receiving other anticancer agents are not eligible.
d. QTc agents: patients who are receiving drugs that prolong QTc within the last 7 days are not eligible.
e. Patients may not be on clozapine, natalizumab, leflunomide, tofacitinib, or warfarin as these may interact with gemcitabine.
f. Patients who are receiving medications that are strong inhibitors or inducers of CYP3A4
3. Thyroid replacement therapy: Patients who require thyroid replacement therapy are not eligible if they have not been receiving a stable replacement dose for at least 3 weeks prior to study enrollment.
4. Patients who have uncontrolled infection are not eligible.
5. Patients who have major surgery or significant traumatic injury within 28 days of the first dose of study treatment are not eligible.
a. Central line placement or subcutaneous port placement is not considered major surgery. External central lines must be placed at least 3 days prior to enrollment and subcutaneous ports must be placed at least 7 days prior to enrollment.
For further details regarding exclusion criteria please refer to the study protocol. | 1. Embarazo o lactancia: Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia no
participarán en este estudio debido a los riesgos de EA fetales y teratogénicos
observados en los estudios de toxicidad en animales. Se deben obtener pruebas de
embarazo en las hembras postmenárquicas. 2. Medicamentos concomitantes a.
Corticosteroides: los pacientes que reciban corticosteroides y que no hayan
recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7
días antes de la inscripción no son elegibles (si se utilizan para modificar los EA
inmunes relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido #14 días
desde la última dosis de corticosteroides). b. Fármacos en investigación: los pacientes que están recibiendo actualmente otro fármaco en investigación no son
elegibles. c. Agentes anticancerígenos: los pacientes que estén recibiendo
actualmente otros agentes anticancerígenos no son elegibles. d. Agentes QTc: los
pacientes que estén recibiendo fármacos que prolonguen el QTc en los últimos 7
días no son elegibles. e. Los pacientes no pueden estar tomando clozapina,
natalizumab, leflunomida, tofacitinib o warfarina, ya que pueden interactuar con la
gemcitabina. f. Pacientes que estén recibiendo medicamentos que sean fuertes
inhibidores o inductores del CYP3A4. 3. 3. Terapia de reemplazo de la tiroides: Los
pacientes que requieren terapia de reemplazo de la tiroides no son elegibles si no
han estado recibiendo una dosis de reemplazo estable durante al menos 3
semanas antes de la inscripción en el estudio. 4. Los pacientes que tengan una
infección no controlada no son elegibles. 5. 5. Los pacientes que tengan una cirugía
mayor o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días de la primera dosis
del tratamiento del estudio no son elegibles. a. La colocación de una vía central o
de un puerto subcutáneo no se considera una cirugía mayor. Las líneas centrales
externas deben colocarse al menos 3 días antes de la inscripción y los puertos
subcutáneos deben colocarse al menos 7 días antes de la inscripción. Para más
detalles sobre los criterios de exclusión, consulte el protocolo del estudio | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Part 1
• The incidence of dose limiting toxicities in each dose level
• Safety, as assessed by:
o The frequency and severity of AEs
o Physical examination findings
o Vital signs
o Laboratory test results
o 12-lead ECG
Part 2
• DCR at 16 weeks for patients with osteosarcoma
• ORR at 14 weeks for patients with Ewing sarcoma, RMS, and NRSTS | Parte 1 • Incidencia de toxicidades limitantes de la dosis en cada nivel de dosis •
Seguridad, evaluada mediante lo siguiente o La frecuencia y la gravedad de los
acontecimientos adversos (AA) o Hallazgos de las exploraciones físicas o
Constantes vitales o Resultados de las pruebas analíticas o Electrocardiograma
(ECG) de 12 derivaciones Parte 2 TCE a las 16 semanas en el caso de los
pacientes con osteosarcoma TRO a las 14 semanas en pacientes con sarcoma de
Ewing, RMS y SPBNR | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Part 1:
Dose Limiting Toxicity: Cycle 1 (35 days)
Safety: from date of consent to 30 days after the last dose.
Part 2:
• DCR at 16 weeks for patients with osteosarcoma
• ORR at 14 weeks for patients with Ewing sarcoma, RMS, and NRSTS | Parte 1: Toxicidad limitante de la dosis: Ciclo 1 (35 días) Seguridad: desde la fecha
de consentimiento hasta 30 días después de la última dosis. Parte 2: - TCE a las 16
semanas para pacientes con osteosarcoma - TRO a las 14 semanas para pacientes con sarcoma de Ewing, RMS y NRSTS | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | Part 1
• Observed plasma concentrations of surufatinib and estimated population PK and exposure parameters for surufatinib
• Pharmacokinetic parameters for the dose escalation and PK expansion cohorts: Cmax, Tmax, AUC, Cmin, effective T1/2, CL/F, and accumulation ratio
• Observed plasma concentrations of gemcitabine
• Efficacy endpoints evaluated per RECIST version 1.1:
o ORR
o DCR
o TTR
o Duration of response (DoR)
o PFS
• The taste and palatability survey
Part 2
• TTR
• DoR
• PFS
• Safety, as assessed by:
o Frequency and severity of AEs
o Physical examination findings
o Vital signs
o Laboratory test results
o 12-lead ECG
• Observed plasma concentrations of surufatinib and estimated population PK and exposure parameters for surufatinib
• Observed plasma concentrations of gemcitabine
• The taste and palatability survey | Concentraciones plasmáticas observadas del surufatinib y parámetros estimados
de farmacocinética poblacional y exposición del surufatinib • Parámetros
farmacocinéticos para las cohortes de aumento de la dosis y de ampliación de la
FC: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta alcanzar la
concentración plasmática máxima (Tmáx), área bajo la curva de concentración
plasmática-tiempo (ABC), concentración plasmática mínima (Cmín), semivida
efectiva (t½), aclaramiento total aparente del plasma tras la administración oral
(CL/F) y proporción de acumulación • Concentraciones plasmáticas observadas de
la gemcitabina Criterios de valoración de la eficacia evaluados según la versión 1.1
de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST): o La
tasa de remisión objetiva (TRO) - Tasa de control de la enfermedad (TCE) - Tiempo
hasta la respuesta (THR) - Duración de la respuesta (DR) - Supervivencia sin
progresión (SSP) - Encuesta de sabor y agradabilidad | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Part 1:
Surufatinib PK: from Cycle 1 to last cycle
Gemcitabine PK: Cycle 1
Efficacy: from start of treatment till the end of treatment
The taste and palatability survey: C1D1 and C1D8
Part 2:
Efficacy and Safety: from start of treatment till the end of treatment
Taste survey: C1D1 and C1D8
Surufatinib PK: from Cycle 1 to last cycle
Gemcitabine PK: Cycle 1
The taste and palatability survey: C1D1 and C1D8 | Parte 1: FC de Surufatinib PK: del ciclo 1 al último ciclo FC de gemcitabina: Ciclo 1
Eficacia: desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento La encuesta de
sabor y agradabilidad: C1D1 y C1D8 Parte 2: Eficacia y Seguridad: desde el inicio
del tratamiento hasta el final del tratamiento Encuesta gustativa: C1D1 y C1D8 FC
de Surufatinib PK: del ciclo 1 al último ciclo FC de gemcitabina: Ciclo 1 La encuesta
de sabor y agradabilidad: C1D1 y C1D8 | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension, biomarkers | | Aceptabilidad y agradabilidad de la suspensión oral de surufatinib, biomarcadores | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | | Part 1 - dose escalation study to determine recommended phase 2 dose in pediatric patients | | Parte 1: estudio de escalada de dosis para determinar la dosis de fase 2 recomendada en pacientes pe | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description | | Parte 1 - diseño de 6 rodillos; Parte 2 - diseño de 2 etapas de Simon | | Part 1 - rolling 6 design; Part 2 - Simon 2-stage design | |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | United States | | France | | Netherlands | | Spain | | Germany | | Italy | | Denmark | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | LVLS | | Última visita del último paciente | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
