Olantsapiini + litium tai klooripromatsiini + litium yhdistelmän vertailu ensimmäisen maanisen jakson hoidossa, jossa on psykoottisia ominaisuuksia

Tässä tulevassa yksikeskuksessa avoimessa tutkimuksessa verrataan kahta ryhmää, jotka saivat kahta erilaista neuroleptia yhdistettynä litiumiin ensimmäisen maanisen episodin hoidon 8 ensimmäisen viikon aikana. Kaikki potilaat otetaan myös mukaan 6 ja 12 kuukauden seurantatutkimukseen, ja he antavat tietoa kaksisuuntaisen mielialahäiriön prodromista.

Kokeilu koostuu viidestä vaiheesta: (1) Rekrytointi ja seulonta; (2) lähtötilanteen arviointi; (3) 8 viikon hoitovaihe; (4) Seuranta.

1. Rekrytointi ja seulonta Youth Access Team (YAT) arvioi kaikki varhaisen psykoosin ehkäisy- ja interventiokeskukseen (EPPIC) lähetetyt potilaat vahvistaakseen ensimmäisen psykoosin diagnoosin. Potilaat, joiden kliininen esitys on yhteensopiva ensimmäisen episodimanian diagnoosin kanssa, esitellään päätutkijalle tai jollekin apututkijoista seulontahaastattelua varten. Tämä haastattelu on tapahduttava mahdollisimman pian, kuitenkin viimeistään 24 tunnin kuluttua maahanpääsystä. Näiden 24 tunnin aikana potilaita pidetään yksinomaan bentsodiatsepiinihoidon alla.

   Kaikille potilaille, jotka täyttävät osallistumiskriteerit (mukaan lukien Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] kokonaispistemäärät, jotka ovat yhtä suuria tai parempia kuin 20) eikä yhtään poissulkemiskriteeriä seulontahaastattelussa, tiedotetaan (sekä hänen perheelleen) tutkimuksen, ja he saavat potilastietolomakkeen. Suostumuslomake täytetään, jos he suostuvat osallistumaan tutkimukseen. Kohdan 12 potilaat, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta: näiltä potilailta pyydetään suostumus, kun he voivat paremmin. Valtuutettu psykiatri voi antaa suostumuksen hoitoon heidän puolestaan, kunnes he ovat terveitä. Kun he voivat hyvin ja heitä pyydetään antamaan suostumus, mutta he eivät anna suostumusta, kaikki tästä potilaasta kerätyt tiedot poistetaan. Jos potilas kieltäytyy suostumasta tutkimukseen, hänelle tarjotaan tavanomaista kliinistä hoitoa EPPIC:ssä.

2. Lähtötilanteen arviointi Kun tietoinen suostumus on annettu ja jos YMRS-pistemäärä on 24 tunnin kuluttua pääsystä yli 20, tutkimusassistentti arvioi potilaat, joka on sokea hoidolle tutkimuksen 8 ensimmäisen viikon aikana.

   ¨ Diagnoosi perustuu kliiniseen arviointiin DSM-IV:n [38] kriteerien mukaisesti. Se vahvistetaan tutkimuksen ensimmäisen viikon aikana DSM-IV:n potilasversion (SCID-P) strukturoidun kliinisen haastattelun tuloksista [38].

   ¨ Sairauden vakavuus arvioidaan lähtötilanteessa YMRS:n, BPRS:n, Clinical Global Impression bipolaarisen version (CGI-BP) [39] ja Global Assessment of Functioning (GAF) [38] avulla.

   ¨ Masennusoireet arvioidaan 21-kohdan Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21) -asteikolla [40].

   • Päihteiden rinnakkaissairauksia arvioidaan ensimmäisen viikon aikana PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ) -kyselylomakkeella.
   • Toiminnan tasoa arvioidaan Quality if Life -asteikolla (QLS) [41], Premorbid Adjustment Scalella (PAS) [42] ja Modified Vocational Status Indexillä (MVSI) ja Modified Location Code Indexillä (MLCI) [43]. ensimmäisen hoitoviikon aikana. Tarvittaessa pyydetään sukulaisten osallistumista.

   Lisäksi koehenkilöille tehdään turvallisuussyistä fyysinen tarkastus, mukaan lukien verikoe. Myös väestötiedot, elintoiminnot ja tiedot samanaikaisista lääkityksistä ja sairaushistoriasta kerätään.

   ¨ Laboratoriotutkimukset: Hematologia: Hemoglobiini, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, verihiutaleet, hematokriitti. Biokemia: kokonaisbilirubiini, kokonaisproteiinialbumiini, AST, ALT, alkalinen fosfataasi, urea, kreatiniini, natrium, kalium, prolaktiini, kolesteroli, triglyseridit, glukoosi, kilpirauhasen toimintakokeet (freeT4 ja TSH), prolaktiinitaso.

3. 8 viikon hoitovaihe: Australian Clinical Guidelines for Early Psychoosis [44] ehdottaa, että ensimmäisen episodin potilaita tulisi ihanteellisesti tarkkailla 24 tuntia ennen lääkityksen aloittamista. Tätä sääntöä sovelletaan myös tutkimuksen yhteydessä. Tänä aikana lääkitys rajoitetaan bentsodiatsepiineihin, paitsi jos kyseessä on vakava levottomuus. Vakavan kiihtyneisyyden sattuessa määrätään neuroleptejä, mikäli mahdollista tietoisen suostumuksen ja satunnaistamisen jälkeen.

   Tämän jälkeen potilaat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta ryhmästä: olantsapiini + litium tai klooripromatsiini + litium. Arvioijat (tutkija ja yksi sivuvaikutusten arvioinnista vastaava psykiatri) ovat sokeita satunnaistamisprosessille ja hoitoolosuhteille tutkimuksen ensimmäisten 8 viikon aikana.

   Jokaiselle koehenkilölle määrätään myös tapausvastaava ja psykiatri, jotka ovat yksi tutkijoista. Potilasta vastaava psykiatri ei ole sokea hoidolle, eikä siksi tee sivuvaikutusten arviointia. Tutkimusassistentti suorittaa kaikki psykometriset arvioinnit tutkimuksen 12 kuukauden aikana ja pysyy sokeana kokeen 8 ensimmäisen viikon aikana saadulle lääkkeelle. Tämän kahdeksan viikon jakson aikana potilaita nähdään kliinisten tarpeiden mukaan, ja heitä tavataan viikoittain viikkoon 4 asti ja sitten viikoilla 6 ja 8 arvioidakseen nykyisen psykopatologian tasoa, kerätäkseen turvallisuustietoja ja arvioidakseen hoitomyöntyvyyttä. Ensimmäisen 8 hoitoviikon jälkeen psykiatri voi vapaasti muuttaa hoitoa. Neuropetiikkaa jatketaan vähintään 6 kuukautta ja litiumhoitoa vähintään 12 kuukautta. Litium-seerumitaso arvioidaan päivinä 4 ja 7 ja sen jälkeen veritason stabiilisuuden mukaan.

4. Tulevaisuuden arviointi:

   Tässä vaiheessa tavoitteena on verrata kunkin lääkitysohjelman sivuvaikutusten tasoa, subjektiivista hyvinvointia ja hoitoon sitoutumista ensimmäisten 8 hoitoviikon aikana. Muita tavoitteita on arvioida molempien hoitojen tehokkuutta, masennusoireiden ilmaantuvuutta sekä 6 ja 12 kuukauden lopputulosta.

   ¨ Sivuvaikutukset arvioidaan viikoittain UKU-luokitusasteikolla.

   • Lääkityksen noudattamista arvioidaan viikoittain MARS-asteikolla (Medication Adherence Rating Scale).
   • Subjektiivista hyvinvointia arvioidaan Drug Attitude Inventory (DAI) ja Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) avulla viikolla 1, 4 ja 8.
   • Sairauden vakavuus arvioidaan viikoittain viikkoon 4 asti ja sitten viikoilla 6 ja 8, kuukaudella 6 ja kuukaudella 12 YMRS:n, BPRS:n ja CGI-BP:n avulla.
   • Masennusoireet arvioidaan samanaikaisesti HAMD-21:n kanssa.
   • Päihteiden rinnakkaissairauksia arvioidaan uudelleen viikolla 8, kuukaudella 6 ja kuukaudella 12 PSUQ:lla.
   • Toiminnan tason muutos arvioidaan QLS:llä, PAS:lla sekä MVSI:llä ja MLCI:llä kuukaudella 6 ja kuukaudella 12.
   • Elintoiminnot ja painonmuutos arvioidaan uudelleen viikoilla 4 ja 8 sekä kuukausilla 6 ja 12 tai tarvittaessa.
   • Laboratorioarvot arvioidaan uudelleen viikolla 8 tai tarvittaessa.

   KOHTEEN KOKEIN OTE Tavoitteena on saada 75 ensimmäisen episodimaniapotilasta kahden vuoden aikana. EPPIC hoitaa 60-80 ensimmäisen episodien maniapotilasta vuosittain ja suunnittelemme rekrytointiasteeksi 50 %.

   HOITO Kokeilulääkkeet

   Litium: Litium aloitetaan annoksella 500 mg päivässä ensimmäisenä päivänä ja sitä nostetaan 500 mg:aan kahdesti päivässä 2. päivästä alkaen. Seerumin litium arvioidaan päivänä 4, ja litiumin päivittäistä annosta mukautetaan vastaavasti. Seerumin litiumarvo arvioidaan uudelleen päivänä 7 ja sen jälkeen kerran tai kahdesti viikossa aiemmista tuloksista riippuen. Pyrimme pitämään litiumtason välillä 0,5-1,0 mekv/l, mieluiten välillä 0,8-1,0 mekv/l. (Korkeampia pitoisuuksia ei suositella, kun litiumia määrätään yhdessä psykoosilääkkeiden kanssa [49] Klooripromatsiini: Klooripromatsiini aloitetaan annoksella 100 mg/vrk suun kautta ja sitä säädetään päivästä 2 alkaen 50 mg:n tai 100 mg:n portain, ylöspäin tai alaspäin. Klooripromatsiinihoitoa jatketaan vähintään 6 kuukautta, ja se keskeytetään kliinisen tilan mukaan.

   Olantsapiini: Olantsapiini aloitetaan annoksella 5 mg/vrk, ja sitä säädetään 2,5 mg:n välein joka päivä kliinisen kuvan mukaan, ylös- tai alaspäin. Olantsapiinihoitoa jatketaan vähintään 6 kuukautta, ja se keskeytetään kliinisen tilan mukaan.

   SAMANAIKAINEN LÄÄKINNÄT Kaikki lääkkeet (reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet), jotka ovat käynnissä tutkimuksen alkaessa tai aloitettu tutkimuksen aikana, on dokumentoitava arkistossa.

   Seuraavat lääkkeet ovat sallittuja tietyissä olosuhteissa:

   Diatsepaami: jopa 50 mg/vrk vaikean kiihtymyksen lievittämiseksi. Bentstropiini: enintään 4 mg/vrk, hoidosta ilmeneviin ekstrapyramidaalisiin oireisiin. Paroksetiini: määrätään, jos ilmaantuu masennusjakso, joka jatkuu litiumhoidon optimoinnin ja psykoosilääkkeiden käytön keskeyttämisen jälkeen.

   ARVIOINTI Turvallisuus ¨ Hoidon aiheuttamien haittatapahtumien (tapahtumat, jotka ilmenevät ensimmäisen kerran tai pahenevat tutkimusjakson aikana) esiintymistiheyttä verrataan molempien ryhmien välillä.

   ¨ UKU-asteikolla arvioitujen sivuvaikutusten esiintymistiheyttä verrataan molempien ryhmien välillä.

   ¨ Painonnousua verrataan molempien ryhmien välillä.

   ¨ Elintoimintojen muutosten tiheyttä ja laboratoriolöydöksiä verrataan molempien ryhmien välillä.

   Subjektiivinen hyvinvointi

   ¨ DAI:n ja SWN:n kokonaispisteitä verrataan molempien ryhmien välillä.

   TOISIJAISTAVOITTEIDEN ARVIOINTI Sitoutuminen

   ¨ Hoidon sitoutumisastetta MARS-pisteissä verrataan molempien ryhmien välillä.

   Tehokkuus

   ¨ Päätepisteanalyysi: Eri asteikkojen keskimääräistä muutosta lähtötilanteesta viikkoon 4 ja viikkoon 8 käytetään kahden hoidon tehokkuuden vertaamiseen:

   ¨ Ensisijainen tehokkuusanalyysi arvioidaan vertaamalla keskimääräistä muutosta YMRS-kokonaispisteissä.

   ¨ Toissijainen tehokkuusanalyysi arvioidaan vertaamalla keskimääräistä muutosta CGI-BP-kokonaispisteissä ja BPRS-kokonaispisteissä.

   ¨ Vasteanalyysi: Vaste määritellään vähintään 50 %:n pudotukseksi YMRS:n kokonaispistemäärässä perusviivasta 8 viikon päätepisteeseen. Eutymia määritellään YMRS:n kokonaispistemääräksi, joka ei ole suurempi kuin 12 loppupisteessä. Verrataan niiden potilaiden määrää, jotka saavuttavat molemmat näistä parannustasoista molemmissa ryhmissä.

   Masennusjaksojen ilmaantuvuus ¨ HAMD-21-pistemäärän pahenemista vähintään 3 pisteellä käytetään määritelmänä kliinisesti havaittavalle masennusoireiden pahenemiselle.

   Kuuden ja 12 kuukauden tulos

   Palautuksen määritelmä:

   • Syndroominen toipuminen: Kahdeksan peräkkäistä viikkoa [50], joiden aikana potilas ei enää täytä maanisen, sekalaisen tai masennussyndrooman kriteerejä. Toipuminen kustakin näistä oireyhtymistä perustuu DSM-IV-kriteereihin, ja se toteutetaan seuraavasti: maaninen oireyhtymä - ei enää täytä maanisen episodin A- tai B-kriteeriä; masennusoireyhtymä - ei enää täytä vakavan masennusjakson A-kriteeriä; sekaoireyhtymä - ei enää täytä maanisen jakson A- tai B-kriteeriä eikä vakavan masennusjakson A-kriteeriä.
   • Oireinen toipuminen: Kahdeksan peräkkäistä viikkoa [50], joiden aikana potilas kokee psykiatrisia oireita minimaalisista tai ei ollenkaan, operatiivisesti seuraavasti: Young Mania Rating Scale -arviointiasteikon kokonaispistemäärä 5 tai vähemmän, Hamiltonin masennusasteikon kokonaispistemäärä 10 tai vähemmän.
   • Relapsi: Relapsi määritellään oireiden palautumiseksi alle 8 viikon tauon jälkeen.
   • Uusiutuminen: Uusiutuminen määritellään oireiden palautumiseksi toipumisen jälkeen.
   • Toiminnallinen palautuminen: Palaa sairauden edeltävälle tasolle vähintään 8 peräkkäisen viikon ajaksi [50]. Toiminnan palautumisen arvioimiseksi seitsemän yhdeksästä premorbid Adjustment Scale -asteikon yleisestä kohdasta arvioidaan 6 ja 12 kuukauden seurantakäynnillä intervallijaksolle (pois lukien koulutuksen arvosanat ja indeksijaksoon liittyvän työn muutoksen äkillisyys , koska nämä pisteet eivät voi muuttua). Täyttääkseen toiminnallisen palautumisen kriteerit koehenkilöiden on saatava Premorbid Adjustment Scale -asteikon yleiset pistemäärät, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin premorbid-pisteet viidellä seitsemästä pisteestä, eikä heillä ole intervallikohdepisteitä enempää kuin 2 pistettä korkeampi kuin vastaava premorbid-pistemäärä. Lisäksi toiminnallisen palautumisen katsotaan toteutuvan, jos potilaat palaavat vähintään perustasolle sekä MLCI:ssä että MVSI:ssä.