Pilottitutkimus trombopoietiinireseptoriagonistista eltrombopaagista refraktaarisilla aplastisella anemiapotilailla

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava verisairaus, jota voidaan hoitaa tehokkaasti immunosuppressiivisilla lääkehoito-ohjelmilla tai allogeenisilla kantasolusiirroilla. Kuitenkin 20–40 % potilaista, joilla ei ole siirtovaihtoehtoja, ei reagoi immunosuppressiivisiin hoitoihin, ja heillä on jatkuva vaikea trombosytopenia. Jopa potilailla, jotka reagoivat immunosuppressiivisiin hoitoihin hengenvaarallisen neutropenian parantuessa, esiintyy joskus jatkuvaa trombosytopeniaa. Molemmat potilasryhmät (ts. Immunosuppressiiviseen hoitoon reagoimattomat ja jatkuvaa trombosytopeniaa sairastavat) tarvitsevat säännöllisiä verihiutaleiden siirtoja, jotka ovat kalliita ja hankalia ja lisäävät vakavien verenvuotokomplikaatioiden riskiä.

Trombopoietiini (TPO) on tärkein endogeeninen verihiutaleiden tuotannon säätelijä. Sitoutuessaan megakaryosyyttien progenitori-TPO-reseptoriin TPO käynnistää joukon signaalinsiirtotapahtumia kypsien megakaryosyyttien ja verihiutaleiden tuotannon lisäämiseksi. Trombopoietiinilla on myös stimuloivia vaikutuksia primitiivisempiin monilinjaisiin progenitoreihin ja kantasoluihin in vitro ja eläinmalleissa. Toisen sukupolven pienimolekyylisen TPO-agonistin eltrombopagin (Promacta) on osoitettu lisäävän verihiutaleiden määrää terveillä koehenkilöillä ja trombosytopeenisilla potilailla, joilla on krooninen immuuni trombosytopeeninen purppura (ITP) ja hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Eltrombopagia annetaan suun kautta, ja se on ollut hyvin siedetty kliinisissä tutkimuksissa. Toisin kuin rekombinantti TPO, sen ei ole havaittu indusoivan autovasta-aineita. Eltrombopagi sai FDA:n nopeutetun hyväksynnän 20. marraskuuta 2008 trombosytopenian hoitoon potilailla, joilla on krooninen immuuni (idiopaattinen) trombosytopeeninen purppura ja jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta kortikosteroideille, immunoglobuliineille tai pernan poistoon.

Koska megakaryosyyttien vähäisyys ja vähentynyt verihiutaleiden tuotanto ovat syynä trombosytopeniaan aplastisella anemiapotilailla, ehdotamme nyt tätä vaiheen 2, ei-satunnaistettua eltrombopagin pilottitutkimusta aplastisella anemiapotilailla, joilla on immunosuppressiiviseen hoitoon refraktiivinen trombosytopenia.

Koehenkilöt aloittavat tutkimuslääkityksen oraalisella annoksella 50 mg/vrk (25 mg/vrk itäaasialaisilla), jota suurennetaan tai vähennetään kliinisen aiheen mukaisesti pienimpään annokseen, joka ylläpitää vakaan verihiutaleiden määrän, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 000/vrk. mikroL perusviivan yläpuolella maksimoiden siedettävyyden. Verihiutaleiden hoitovaste määritellään verihiutaleiden määrän nousuna 20 000/mikrolitraan lähtötason yläpuolelle kolmen kuukauden kuluttua tai vakaana verihiutaleiden määränä verensiirrosta riippumattomana vähintään 8 viikon ajan. Erytroidivaste koehenkilöillä, joiden hemoglobiini on ennen hoitoa alle 9 g/dl, määritellään hemoglobiinin nousuksi vähintään 1,5 g/dl ilman pakatun punasolujen (PRBC) siirtotukea tai yksiköiden pienentymisenä. verensiirtojen absoluuttisella määrällä vähintään 4 PRBC-siirtoa kahdeksan peräkkäisen viikon aikana verrattuna hoitoa edeltävään verensiirtoon edellisten 8 viikon aikana. Neutrofiilivaste määritellään niillä, joiden hoitoa edeltävä absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on alle 0,5 kertaa 10(9)/l, vähintään 100 prosentin lisäyksenä tai yli 0,5 kertaa 10(9)/l absoluuttisena lisäyksenä. Koehenkilöt, joilla on verihiutale-, erytroidi- ja/tai neutrofiilivaste 12 viikon kohdalla, voivat jatkaa tutkimuslääkitystä (pidennetty pääsy), kunnes he täyttävät tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit. Koehenkilöt, joilla on verihiutale-, erytroidi- tai neutrofiilivaste 12 viikon kohdalla, voivat jatkaa tutkimuslääkitystä vielä 4 viikkoa (kelpoisuuden varmistamiseksi) ennen kuin he saavat suostumuksensa osallistua tutkimuksen laajennettuun osaan. Potilaat voivat jäädä jatkotutkimukseen, kunnes he täyttävät tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida oraalisen trombopoietiinireseptoriagonistin (TPO-R-agonisti) eltrombopagin turvallisuutta ja tehoa aplastisella anemiapotilailla, joilla on immunosuppressiiviselle hoidolle refraktorinen trombosytopenia.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat verenvuotokohtausten esiintyvyyden ja vakavuuden sekä elämänlaatuvaikutusten analysointi.

Ensisijainen päätetapahtuma on lääkehoitoon reagoineiden osuus, joka määritellään verihiutaleiden määrän ja/tai verihiutaleiden siirtotarpeiden muutoksilla, hemoglobiinitasoilla, punasolusiirtojen määrällä tai neutrofiilien määrällä kansainvälisen työryhmän kriteereillä mitattuna ja toksisuusprofiilin mukaan. mitataan CTCAE-kriteereillä. Verihiutaleiden hoitovaste määritellään verihiutaleiden määrän nousuna 20 000/mikrolitraan lähtötason yläpuolelle kolmen kuukauden kuluttua tai vakaana verihiutaleiden määränä verensiirrosta riippumattomana vähintään 8 viikon ajan. Erytroidivaste koehenkilöillä, joiden hemoglobiini ennen hoitoa on alle 9 g/dl, määritellään hemoglobiinin nousuksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 g/dl tai PRBC-siirtojen yksiköiden pienenemisenä vähintään 50 % kahdeksan peräkkäisen kerran. viikkoa ennen vasteen arviointia verrattuna hoitoa edeltäviin verensiirtoihin edellisten 8 viikon aikana. Neutrofiilivaste määritellään niillä, joiden hoitoa edeltävä absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on alle 0,5 kertaa 10(9)/l, vähintään 100 prosentin ANC-lisäyksenä tai yli 0,5-kertaisena 10(9)/l ANC-arvona. .

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat verenvuodon ilmaantuvuus; muutokset seerumin trombopoietiinitasossa (mitattuna entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä, R&D Systems) ja terveyteen liittyvässä elämänlaadussa (mitattuna Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey -tutkimuksella, versio 2 [SF36v2J]; Laatu- Metric) mitattuna 12 viikon kohdalla.