Allergeenihaasteen varhaisen ja myöhäisen vasteen genetiikka

Astma- ja/tai allerginen nuha ("heinänuha") yksilöt reagoivat eri tavalla, mutta toistettavasti, allergeenialtistukseen. Jotkut yksilöt kehittävät yksittäisen varhaisen vasteen, kun taas toiset kehittävät myös myöhäisen vasteen. Astmapotilailla hengitysteiden kaventuminen edustaa astmaattisen vasteen varhaista vaihetta hengitysteiden haasteeseen; varhaisen vaiheen puhkeaminen voidaan havaita kymmenen minuutin kuluessa allergeenin hengityksestä, saavuttaa maksiminsa 30 minuutissa ja yleensä paranee kolmen tunnin kuluessa. 50-60 %:lla allergisista astmaatikoista aikuisista varhaista vastetta seuraa myöhäisen vaiheen astmavaste, joka alkaa yleensä 3-4 tuntia allergeenin inhalaatioaltistuksen jälkeen ja jolle on tunnusomaista hengitysteiden solutulehdus, lisääntynyt keuhkokudoksen läpäisevyys, ja liman eritystä. Näin ollen noin puolet allergisista astmaatikoista on "kaksoisvaste" (kehittää sekä varhaisen että myöhäisen vaiheen vasteen allergeenin inhalaatioaltistuksen jälkeen), 30-40 % allergisista astmaatikoista kehittää "eristetyn varhaisen vasteen" ja <10 %. aikuiset osoittavat "eristettyä myöhäistä vastausta". Jokaisella yksilöllä vastausmalli on yleensä johdonmukainen. Allergisen nuhan yksilöillä, jotka ovat altistuneet ympäristön siitepölylle altistumisesta, on vastaavia eroja erillisten varhaisten tai kaksivaiheisten nenävasteiden koehenkilöiden osuuksissa, ja nämä vasteet mitataan kliinisillä päätepisteillä, kuten allergisen nuhan ("heinänuhan") yleisillä oireilla. .

Perinnöllisen geneettisen variaation roolia näissä erilaisissa varhaisissa ja myöhäisissä vasteissa on toistaiseksi tutkimaton. Viimeaikaiset kokeelliset tiedot hiirimalleista tarjoavat kuitenkin vahvaa näyttöä siitä, että genetiikalla voi olla tärkeä rooli. Kun spesifinen solunsisäinen reitti katkaistaan ​​spesifisten hiiren geenien poistoreaktioiden vuoksi, tämä johtaa myöhäisen vasteen estoon allergeenialtistusta vastaan, samalla kun varhainen vaste säilyy. Reitti tunnetaan nimellä Bcl10/Malt1-reitti, ja se reagoi normaalisti allergeenialtistumiseen aktivoimalla tulehdusta edistäviä proteiineja koodaavien geenien ilmentymisen. Myöhäisen vasteen irrottaminen varhaisesta vasteesta viittaa mahdollisuuteen, että ihmisen Bcl10/Malt1-reittiin osallistuvien geenien geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa allergisen vasteen luonteeseen ihmisillä. Tutkimme, onko olemassa geneettistä perustaa sille, miksi joillakin yksilöillä kehittyy eristetty varhaisen vaiheen vaste allergeenialtistuksen jälkeen, kun taas toisilla yksilöillä varhaisen ja myöhäisen vaiheen vaste (kaksoisvaste).

Rekrytoimme allergisia ihmisiä, joille tehdään kokeellisesti kontrolloituja allergeenihaasteita. Näiden henkilöiden erityiset hengitysteiden vasteet mitataan huolellisesti ja tarkasti, ja verinäytteitä kerätään juuri ennen allergeenialtistusta ja kaksi tuntia sen jälkeen. Uusien geneettisten tutkimusten kohorttiemme ainutlaatuisuuden vuoksi on loogista, että meidän tulisi aluksi suorittaa hypoteesia luovia kokeita. Tällaisissa kokeissa määritetään erilaiset muutokset genominlaajuisessa geeniekspressiossa valkosoluissa ja muutokset veriplasman proteiini- ja lipidikoostumuksessa altistuksen jälkeen verrattuna esialtistukseen. Muotoilemme ja testaamme sitten hypoteeseja näiden alkututkimusten tulosten sekä seuraavan erityisen hypoteesin perusteella: Bcl10/Malt1-reitin perinnöllinen geneettinen variaatio vaikuttaa varhaisen ja myöhäisen vaiheen allergiseen vasteeseen allergeenialtistusta vastaan.

Valtavasta kiinnostuksesta huolimatta eroja kaksoisvasteeseen johtavien ja eristettyyn varhaiseen vasteeseen johtavien reittien välillä ei täysin ymmärretä. Näiden erojen ymmärtäminen on tärkeää allergisten sairauksien, kuten astman ja allergisen nuhan, arvioinnissa. Toisin kuin ohimenevämpi eristetty varhainen vaste, myöhäisen vasteen kehittyminen liittyy kroonisen allergisen sairauden tunnusomaisiin tulehduksellisiin piirteisiin. Yhdistetyt kohortit edustavat ainutlaatuista resurssia allergian perusfysiologisen vasteen tutkimukselle, ja ne tarjoavat geneettistä tietoa uusista farmakologisen kohdistamisen poluista kroonisen astman ja allergisen nuhan hoidossa.