Adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) vaikutukset myelinisaatioon MS-potilailla

Tämä pilottitutkimusehdotus on suunniteltu suorittamaan MWF:n kronologinen mittaus uusissa kontrastia lisäävissä leesioissa potilailla, joita hoidetaan ACTH:lla MS-taudin akuutin pahenemisen aikana.

Alkuvaiheessa ACTH (H.P. Acthar®) annetaan pakkausselosteen suositusten mukaisesti, ihonalainen päiväannos 80–120 mg yksikköä päivässä 2–3 viikon ajan. Kuten pakkausselosteessa suositellaan, annos voidaan kuitenkin räätälöidä kunkin kohteen lääketieteellisen tilan mukaan. Siksi lääkkeen tiheys ja annos voidaan määrittää ottamalla huomioon taudin vakavuus ja potilaan alkuperäinen vaste. Tyypillinen annostus MS-taudin pahenemiseen on 80 mg/vrk 3-5 päivän ajan, ja tämän odotetaan olevan aloitusannostus suurimmalle osalle potilaista.

Tähän tutkimukseen osallistuvat MS-potilaat satunnaistetaan seuraaviin:

Kertahoito: 80 mg/vrk ACTH 3-5 päivän ajan (Annosta voidaan säätää koehenkilöiden yksilöllisten tarpeiden mukaan 80-120 mg yksikköön päivässä 2-3 viikon ajan.)

Kuukausittaiset hoidot: 80 mg/vrk ACTH 3-5 päivän ajan (Annosta voidaan säätää koehenkilöiden yksilöllisten tarpeiden mukaan 80-120mg yksikköön päivässä 2-3 viikon ajan.), sen jälkeen kuukausittain 80 mg/päivä ACTH:ta 3 päivän ajan enintään 12 kuukauden ajan.

Judith Jaffe multippeliskleroosikeskuksessa on tällä hetkellä yli 1000 tutkittavaa kliinisissä ja MRI-tietokannassa. Koehenkilöille, jotka ovat allekirjoittaneet suostumuksensa tietokannan käyttöön, seurataan hoidon tavanomaisia ​​MRI-skannauksia uusien tehostuvien leesioiden varalta; tämä on toistettava vain, jos ensimmäistä skannausta ei suoriteta MS-keskuksessamme nykyisen kliinisen protokollamme mukaisesti. Kaikki RRMS-potilaat, joilla on uusia tehostuvia leesioita, otetaan huomioon tutkimuksessa, ja heidän kanssaan lähestytään osallistuvia koehenkilöitä, jotka katsotaan ehdokkaiksi ja suostumuksensa tutkimukseen. Tämän jälkeen koehenkilöt satunnaistetaan (1:1) saamaan yksi ACTH-kuori, jota seuraa kuukausittaiset pulssit vs. saavat vain yhden ACTH-hoitojakson. Kaikille koehenkilöille tehdään seuranta-MRI 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua leesion alkamisesta, yhteensä 3 lisäskannausta varten. Jos potilaalla todetaan parantava leesio magneettikuvauksesta, jota ei ole saatu tietokannastamme, tutkimuksen kautta tehdään lisäskannaus, joka toimii lähtötilanteen magneettikuvauksena. Kaikki koehenkilöt saavat ensimmäisen ACTH-kuurin 4 viikon sisällä uuden leesion havaitsemisesta.

Multippeliskleroosi (MS) on biologisesti ja kliinisesti erittäin dynaaminen sairaus, jolle on ominaista ajallisesti monimutkainen tulehdus, demyelinaatio/remyelinaatio ja aksonien menetys. Demyelinaation ja remyelinaation syklin on osoitettu esiintyvän MS-leesioissa (1, 2). Suuriannoksiset kortikosteroidit ovat olleet MS-taudin uusiutumisen hoidon pääasiallinen hoitomuoto. Kortikosteroidihoito lyhentää taudin uusiutumisesta toipumisaikaa, oletettavasti ainakin osittain niiden tulehdusta ehkäisevien vaikutusten vuoksi. Anti-inflammatorisista ominaisuuksistaan ​​huolimatta kortikosteroidien on osoitettu heikentävän ja hidastavan remyelinaatiota MS-taudin eläinmalleissa (3, 4), ja kliinistä näyttöä pitkäaikaisesta hyödyllisestä vaikutuksesta on vain vähän. Adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) geeliä, pitkävaikutteista täyden sekvenssin ACTH:n formulaatiota, joka sisältää muita pro-opiomelanokortiini (POMC) -peptidejä, pidetään vaihtoehtona kortikosteroideille relapsien hoidossa (tällä hetkellä FDA on hyväksynyt tähän käyttöaiheeseen). ACTH-geelillä on suoria anti-inflammatorisia ja immuunijärjestelmää moduloivia vaikutuksia keskushermostossa (CNS). Nämä vaikutukset eivät välity ainoastaan ​​endogeenisen kortikosteroidituotannon indusoimisen kautta, vaan myös melanokortiinireseptoreihin kohdistuvien vaikutusten kautta (5). Tutkimukset ovat osoittaneet, että ACTH ja muut melanokortiinit voivat vähentää hermoston tulehdusvasteita (6), ja ACTH:n on osoitettu suojaavan kypsiä oligodendrosyyttejä tulehdukseen liittyviltä vaurioilta ja eksitotoksisuudesta (7). Tällä hetkellä on kuitenkin vähän tutkimuksia, joissa käytetään kehittyneempiä MRI-mittareita sen määrittämiseksi, voiko ACTH:lla olla korjaavia ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia MS-potilailla. Ehdotamme, että tutkitaan kuukausittaisia ​​ACTH-kursseja henkilöillä, joilla on uusia vaurioita, ja verrataan kertaluonteiseen ACTH-hoitoon uutta aktiivisuutta varten. Oletamme, että jatkuva altistuminen ACTH:n anti-inflammatorisille vaikutuksille uusissa leesioissa olisi parempi kuin remyelinaation edistäminen kertaluonteiseen hoitoon verrattuna. Ottaen huomioon, että suurin osa endogeenisesta remyelinisaatiosta tuntuu alkavan kuukausien sisällä leesion kehittymisen jälkeen ja on todennäköisesti näkyvin muutaman kuukauden kuluttua, yhden vuoden tutkimus on mitä todennäköisimmin riittävä tämän prosessin mittaamiseen.

T2-relaksometria on MR-kuvaustekniikka, jossa saadaan sarja T2-painotettuja kuvia eri kaikuaikoina ja myeliiniin ja muihin kudososastoihin liittyvän veden osuus voidaan erottaa käyttämällä T2-hajoamiskäyräanalyysiä (8). Myeliiniveden suhteellinen osuus, joka esitetään myeliinivesifraktiona (MWF), on osoitettu korreloivan voimakkaasti histologisen myeliinimittauksen kanssa eläinmalleissa (9) ja ex vivo aivoissa (10, 11), ja sitä on sovellettu MS koehenkilöt (12). T2-relaksometrian histologinen korrelaatio myeliinipitoisuuden kanssa tekee siitä erinomaisen ehdokkaan myeliinipitoisuuden biomarkkeriksi ja sen on todettu olevan toistettava ja herkkä ajan myötä muuttuva merkki (13-16). Sovelluksen avulla moniosainen 2D T2prep spiral gradient echo (GRE) -kuvaus, T2-data voidaan hankkia tehokkaasti (17,18) ja olemme edelleen optimoineet 3D T2prep GRE -sekvenssin 3T:ssä, jolla täysi aivopeitto voidaan saavuttaa 10:ssä. minuuttia (19). Yksi tärkeimmistä eduista, kun käytetään T2-relaksometriaa ja MWF:ää myeliinin korvikkeena muihin kehittyneisiin MR-menetelmiin verrattuna, on T2-spektri (T2-hajoamiskäyräanalyysi). Sekä MWF että solunulkoinen T2-komponentti (välihuippu) T2-spektrissä voivat lisääntyä turvotuksen yhteydessä (20), joten kun solunulkoinen pooli stabiloituu, voimme varmistaa, että kaikki muutokset MWF:ssä ovat todellinen heijastus myelinaatiosta.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, ovatko kolmen päivän ACTH:n (H.P. Acthar®) kuukausittaiset pulssiannokset tehokkaampia myeliinin palauttamisessa 12 kuukauden kohdalla MWF:llä mitattuna uusissa multippeliskleroosileesioissa verrattuna yhteen hoitokertaan. hoidosta.

Toissijaisena päätavoitteena on käyttää kolmen kuukauden välein tehtyjä MWF-mittauksia uusien multippeliskleroosileesioiden remyelinaation huippuajan määrittämiseksi, kun niitä seurataan 12 kuukauden ajan.