Tulehduksen hoito munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä munasarjojen toimintahäiriön parantamiseksi (TIN-PCOS-AOD)

PCOS:lle on ominaista hyperandrogenismi, munasarjojen toimintahäiriö ja munasarjojen monirakkulatauti. Liikalihavuus ja infrapuna ovat PCOS:n yleisiä piirteitä. Nykyisessä PCOS:n patofysiologian mallissa IR:n kompensoiva hyperinsulinemia on ensisijainen hyperandrogenismin aiheuttaja. Tämä käsite syntyi poikkileikkaushavainnosta, jonka mukaan insuliini korreloi positiivisesti androgeenien kanssa liikalihavilla naisilla, joilla on PCOS, ja sitä tukevat raportit lisääntyneestä androgeenituotannosta PCOS-potilailta lihavilta naisilta saaduista theca-soluista insuliinialtistuksen jälkeen in vitro4 ja verenkierron lisääntymisestä. androgeenit naisilla, joilla on PCOS insuliini-infuusion jälkeen in vivo. Nämä in vitro - in vivo -vasteet saatiin kuitenkin aikaan suprafysiologisilla insuliinikonsentraatioilla. Fysiologinen insuliini-infuusio ei toisaalta lisää androgeenitasoja PCOS:ssä. Nykyinen malli ei myöskään selitä hyperandrogenismin ja munasarjojen toimintahäiriön syytä niillä 30-50 %:lla PCOS-potilaista, jotka ovat laihoja ja joilla ei ole infrapunakykyä. Siten jokin muu tekijä vaikuttaa näihin PCOS:n poikkeavuuksiin.

Tutkijat ovat osoittaneet, että glukoosin ja tyydyttyneen rasvan nauttiminen saa aikaan tulehdusreaktion verenkierrosta MNC:stä laihoilla naisilla, joilla on PCOS ja joilla ei ole liiallista vatsan lihavuutta. Tämän vasteen tunnusmerkki on NFĸB:n, tulehduksen kardinaalisignaalin, lisääntynyt aktivaatio. Nämä havainnot havainnollistavat MNC:n erillistä ja erillistä roolia tulehduksen ilmentämisessä PCOS:ssa ja että MNC on erinomainen malli systeemisen tulehduksen arvioimiseksi PCOS:ssa.

Tutkijat ovat myös osoittaneet, että PCOS:ssä on yhteys MNC:n tulehduksen molekyylimarkkerien ja kiertävien androgeenien välillä. Krooninen munasarjojen androgeenituotannon suppressio ei paranna tulehdusta laihoilla naisilla, joilla on PCOS. Kuitenkin munasarjojen theca-solujen in vitro altistuminen tulehdusta edistäville ärsykkeille säätelee androgeenia tuottavaa entsyymiä CYP17:ää ja lisää testosteronia.

Salsalaatti on halpa, turvallinen, hyvin siedetty, hyvin ymmärretty anti-inflammatorinen aine, joka estää NFĸB:n aktivaatiota suurempina annoksina käytettynä. Salsalaattiannos, joka vaaditaan salisylaattitason saavuttamiseksi ylemmän terapeuttisen alueen sisällä, riippuu kehon massasta. Tämä saavutetaan laihoilla yksilöillä käyttämällä salsalaatin pakkausselosteessa suositeltua enimmäisannostusta 3,0 g/vrk. Lihavat (30-40 kg/m2) tarvitsevat > 3,0 g/vrk saavuttaakseen saman tavoitteen. Salsalaatin ja muiden salisylaattien on myös osoitettu vähentävän IR:tä. Salsalaatin kyky alentaa IR:tä ei kuitenkaan olisi välttämätön, jos salsalaatin edullinen anti-inflammatorinen vaikutus hyperandrogenismia vähentävänä on munasarjoissa. Itse asiassa olemme osoittaneet, että laihoilla insuliiniherkillä naisilla, joilla on PCOS, salsalaatti vähentää HCG-stimuloitua munasarjojen androgeenieritystä 44 % ja normalisoi testosteronin perustason. MNC:n tutkijoiden tekemät tutkimukset vahvistavat myös salsalaatin kyvyn tukahduttaa NFĸB:n aktivaatio. Yhdessä nämä havainnot vahvistavat näiden mittausten käytön päätepisteinä arvioitaessa salsalaatin vaikutuksia PCOS:n patofysiologian tutkimiseen.

Salsalaatti nostaa verenkierrossa insuliinia, koska se pystyy vähentämään insuliinin puhdistumaa maksasta, mikä sekoittaa insuliiniherkkyyden arviointia hoidon jälkeisistä hyperinsulinemis-euglykeemisistä puristintutkimuksista. Uuden minimaaliseen malliin perustuvan analyysin suorittaminen insuliinilla muunnetusta usein otetusta suonensisäisestä glukoositoleranssitestistä (FS-IVGTT) pystyy korjaamaan tämän hämmentävän tekijän. Tällä lähestymistavalla maksan ja maksan ulkopuolinen insuliinipuhdistuma voidaan arvioida ennen salsalaattihoitoa ja sen jälkeen, jotta saadaan insuliiniherkkyysmittaukset, jotka ottavat huomioon salsalaatin aiheuttaman insuliinin puhdistuman muutoksen.

Tässä yhteydessä ehdotetun tutkimuksen perusteet pyörivät sen käsitteen ympärillä, että PCOS:ssä tulehdus edistää munasarjojen toimintahäiriöitä liiallisesta rasvaisuudesta tai IR:stä riippumatta ja voi myös parantaa insuliiniherkkyyttä, kun IR on läsnä. Tutkijat suorittavat 12 viikon satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen testatakseen tulehduksen ja munasarjojen androgeenierityksen välistä yhteyttä PCOS:ssä, joka ei liity IR:hen. Jos tämä patofysiologian tutkimus osoittaa hyödyllisiä vaikutuksia, tämä tasoittaa tietä uusien hoitojen kehittämiselle munasarjojen toimintahäiriöön PCOS:ssä.

Tämän ehdotuksen päätavoitteena on arvioida salsalaatin kykyä vähentää munasarjojen androgeenieritystä, indusoida ovulaatiota ja vähentää lipidistimuloitua tulehdusta kehon koostumuksesta ja IR:stä riippumatta PCOS-potilailla. ja myös parantaa insuliiniherkkyyttä IR-naisilla, joilla on PCOS. Salsalaatin vaikutuksia arvioidaan seuraavien tavoitteiden perusteella:

Erityinen tavoite 1. Tutkia salsalaatin antamisen vaikutuksia munasarjojen kykyyn erittää androgeenia, kuukautisten toimintaan ja insuliiniherkkyyteen PCOS:ssä.

Tämän tavoitteen hypoteesi on, että salsalaattihoito vähentää HCG-stimuloitua munasarjojen androgeenieritystä ja indusoi ovulaation naisilla, joilla on PCOS, kehon koostumuksesta tai IR-tilasta riippumatta; ja voi myös parantaa insuliiniherkkyyttä IR-naisilla, joilla on PCOS. Tutkijat testaavat tätä hypoteesia satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Munasarjojen androgeenivaste HCG:n antamiselle arvioidaan naisilla, joilla on PCOS (15 laihaa IR:n kanssa, 15 laihaa ilman infrapunaa ja 15 lihavia) ennen terapeuttisen salsalaattiannoksen antoa ja sen jälkeen noin 12 viikon ajan verrattuna PCOS-potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä ~ 12 viikkoa (15 laihaa infrapunalla, 15 laihaa ilman infrapunaa ja 15 lihavia). Ovulaation seuranta ja insuliiniherkkyyden arviointi FS-IVGTT:n aikana suoritetaan ennen ja jälkeen salsalaatti- tai lumelääkkeen annon. On odotettavissa, että salsalaatti vähentää HCG-stimuloitua munasarjojen androgeenieritystä, indusoi ovulaation kehon koostumuksesta tai IR-tilasta riippumatta lumelääkkeeseen verrattuna. On myös odotettavissa, että salsalaatti lisää insuliiniherkkyyttä IR-naisilla, joilla on PCOS, verrattuna lumelääkkeeseen.

Erityinen tavoite 2. Tutkia salsalaatin antamisen vaikutusta mononukleaaristen solujen tulehdusvasteeseen, jonka lipidien nauttiminen aiheuttaa PCOS:ssa.

Tämän tavoitteen hypoteesi on, että salsalaatin antaminen heikentää tulehduksellista signaalinsiirtoa ja sytokiinituotantoa MNC:ssä lipidien nauttimisen jälkeen PCOS-potilailla kehon koostumuksesta tai IR-tilasta riippumatta. Tutkijat testaavat tätä hypoteesia käyttämällä tavoitteessa 1 kuvattua tutkimussuunnitelmaa. MNC:n tulehduksellinen vaste kermaaltistustestiin arvioidaan naisilla, joilla on PCOS ennen ja jälkeen salsalaattihoidon. On odotettavissa, että lipidien aiheuttama tulehdus vähenee salsalaattia käytettäessä kehon koostumuksesta tai IR-tilasta riippumatta lumelääkkeeseen verrattuna.