Tiragolumab Plus -atetsolitsumabi verrattuna atetsolitsumabiin II-vaiheen melanoomapotilaiden hoidossa, jotka ovat ctDNA-positiivisia resektion jälkeen

Vaihe yksi (Signatera Assay Development) -kriteerit:

• Kirurgisesti leikattu ja histologisesti/patologisesti vahvistettu vaiheen II ihomelanooma. Viimeisen kirurgisen resektion ja satunnaistamisen välillä ei saa kulua enempää kuin 16 viikkoa. Hoito tulee aloittaa vasta, kun haava on parantunut kokonaan leikkauksesta.
• Osallistujia ei saa olla aiemmin hoidettu melanooman vuoksi täydellisen kirurgisen resektion jälkeen.
• Vähintään 18-vuotias.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Vaiheen yksi (Signatera Assay Development) poissulkemiskriteerit:

• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta tai pahanlaatuisista kasvaimista in situ (kuten DCIS), tyvisolukarsinoomasta tai paikallisesta ihon okasolusyövästä .
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
• Aikaisempi pneumoniitti
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi ja tiragolumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus) kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi, lukuun ottamatta alla lueteltuja poikkeuksia:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta

    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAb) seulonnassa.
• Positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa (ellei sen jälkeen ole negatiivinen HCV-RNA-testi).
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeeni-immunoglobuliini M (IgM) -testi seulonnassa. EBV PCR -testi tulee suorittaa kliinisen tarpeen mukaan akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-TIGIT- ja anti-PD-L1-vasta-aineet.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• HIV-potilaat ovat kelvollisia, elleivät heidän CD4+ T-solujen määrät ole < 350 solua/mcL tai heillä ei ole AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota rekisteröintiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suositellaan samanaikaista hoitoa tehokkaalla ART-hoidolla DHHS-hoitoohjeiden mukaisesti.

Vaihe kaksi (satunnaistaminen ja hoito) sisällyttämiskriteerit:

• Positiivinen ctDNA-testi.

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN tai suora bilirubiini ≤ IULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 x IULN; potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x IULN
  • Cockcroft-Gaultin kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • INR tai PT ≤ 1,5 x IULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
• Atetsolitsumabin ja tiragolumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, abstinenssi) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen, ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän tutkimussuunnitelmaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimuksen ajan ja 90 päivää tutkimuksen päättymisen jälkeen

Vaihe kaksi (satunnaistaminen ja hoito) poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, 90 päivän kuluessa viimeisestä tiragolumabiannoksesta tai 5 kuukauden kuluessa lopullisesta atetsolitsumabiannoksesta
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakointia systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilasturvallisuuteen
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.