Faisabilité du traitement à l'acide rétinoïque dans l'emphysème (FORTE)

CONTEXTE:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), qui comprend la bronchite chronique et l'emphysème, affecte plus de 16 millions d'Américains, est la quatrième cause de décès aux États-Unis et coûte au pays des milliards en coûts de soins de santé directs et indirects. Bien que seulement environ deux millions des 16 millions de personnes atteintes de MPOC souffrent d'emphysème, l'emphysème est plus invalidant, représentant environ la moitié des 114 millions de jours d'activité restreinte et la moitié des 53 millions de jours d'incapacité attribués à la MPOC par an. L'emphysème se caractérise par la destruction des parois de l'espace aérien, conduisant anatomiquement à un élargissement anormal et persistant des espaces aériens distaux des bronchioles terminales, et sans fibrose évidente. Le résultat clinique est une dyspnée continue due à une hyperinflation pulmonaire, une surdistension de la paroi thoracique, des muscles respiratoires défavorisés et une hypoxie, même au repos.

Les options de traitement de l'emphysème sont limitées et visent principalement le soulagement symptomatique de la dyspnée en maximisant les réserves épuisées du patient. Aux stades avancés, les soins sont de soutien, sous forme d'oxygénothérapie, de bronchodilatateur, de supplémentation nutritionnelle et de rééducation par l'exercice. Il a été démontré que la rééducation par l'exercice améliore la qualité de vie, mais il a été démontré que seule l'oxygénothérapie affecte la survie. Pour les patients de moins de 60 ans, la transplantation pulmonaire peut être possible, mais la rareté des poumons du donneur et les dépenses limitent considérablement cette option et l'efficacité n'a pas été étudiée. La chirurgie de réduction du volume pulmonaire est actuellement à l'étude pour son effet sur les symptômes et la survie. Pour les quelques patients présentant un déficit héréditaire en alpha-1-antitrypsine, le récent rapport du groupe d'étude sur le registre des déficits en alpha-1-antitrypsine soutenu par le NHLBI avertit que, bien que ceux présentant une obstruction modérée des voies respiratoires puissent bénéficier d'une thérapie d'augmentation, d'autres études étaient nécessaires conclusions et pour répondre aux questions sur la dose et les schémas posologiques.

Des données de laboratoire récentes ont montré que l'acide tout-trans-rétinoïque, un dérivé de la vitamine A, peut régénérer les alvéoles chez les rats adultes atteints d'emphysème induit par l'élastase (Massaro, GD et Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-induced Pulmonary Emphysema in Rats. Nature Med 3:675-677, 1997). Sur la base des découvertes selon lesquelles avant la cloisonnement, les rats ont des fibroblastes riches en granules de stockage de vitamine A, des concentrations élevées de protéine de liaison au rétinol cellulaire et des récepteurs de liaison à l'acide rétinoïque nucléaire pulmonaire, qui diminuent tous après la cloisonnement et le fait que l'acide rétinoïque augmente le nombre des alvéoles chez le rat, les chercheurs ont estimé que l'acide rétinoïque joue un rôle clé dans la septation. L'instillation trachéale d'élastase chez des rats adultes a entraîné une augmentation du volume pulmonaire, une diminution de la surface et de grandes alvéoles comme dans l'emphysème humain. L'injection intrapéritonéale d'acide tout-trans rétinoïque chez les rats traités à l'élastase pendant 12 jours avant le sacrifice a réduit le volume pulmonaire et augmenté la surface à la normale.

En plus des rats traités à l'élastase, il a été constaté que tout l'acide trans-rétinoïque induisait la formation d'alvéoles chez des rats normaux, chez des rats nouveau-nés traités avec de la dexaméthasone, qui empêche la cloisonnement, chez des souris adultes à peau tendue et dans des poumons de souris fœtales en culture. .

Ces résultats ont suscité l'intérêt de la communauté médicale pour savoir si les patients adultes atteints d'emphysème pourraient obtenir un soulagement symptomatique d'un traitement à l'acide tout-trans-rétinoïque. En septembre 1998, le NHLBI a convoqué un atelier intitulé "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emphysema", pour discuter de la faisabilité d'un essai clinique visant à tester l'efficacité de l'acide rétinoïque dans le traitement de l'emphysème. Les participants à l'atelier ont convenu que les résultats du laboratoire étaient passionnants, mais qu'une étude de preuve de principe était nécessaire pour démontrer si les résultats du laboratoire pouvaient être appliqués aux humains atteints d'emphysème. Puisqu'il y avait des informations adéquates sur la gamme de doses et la toxicité des rétinoïdes chez l'homme, des méthodes adéquates pour évaluer l'étendue de l'emphysème et des méthodes adéquates pour évaluer l'activité biologique et la distribution des rétinoïdes dans le poumon humain, les participants à l'atelier ont pensé que les études chez les patients atteints d'emphysème étaient possibles et appropriées. Plusieurs populations et rétinoïdes possibles, en particulier les acides rétinoïques, ont été discutés comme appropriés pour un essai clinique. Cependant, les participants ne pensaient pas qu'il y avait suffisamment d'informations disponibles pour recommander une conception d'essai unique et ont recommandé la conduite de plusieurs petits essais, permettant une flexibilité dans le choix de la population, des rétinoïdes, des doses et des résultats.

NARRATIF DE CONCEPTION :

L'étude principale est un essai clinique multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo portant sur un total de 300 personnes non-fumeurs atteintes d'emphysème dans 5 centres cliniques participants. Les participants à l'étude ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement aux rétinoïdes. Dans chaque bras de l'étude, les participants ont été randomisés pour recevoir un traitement actif ou un placebo apparié selon un rapport de 3:1. Après six mois de suivi, la période de transition de trois mois a commencé. Les participants initialement assignés au traitement actif ont commencé à prendre le placebo correspondant, et les participants initialement assignés au placebo ont commencé à prendre le traitement actif. Les bras de traitement aux rétinoïdes étaient l'acide rétinoïque tout-trans (marque ATRA, Roche Laboratories, Inc.) à deux doses différentes et l'acide rétinoïque 13-cis (cRA, Roche Laboratories, Inc.), chacun avec un placebo correspondant. Plusieurs sous-études monocentriques ont également été réalisées.