Thérapie de greffe de cellules souches avec Campath-1H pour le traitement de la mycose fongoïde avancée et du syndrome de Sézary
Une étude de phase I/II sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique mobilisées appariées HLA pour la mycose fongoïde avancée/syndrome de Sézary utilisant un conditionnement non myéloablatif avec Campath-1H
Cette étude examinera l'innocuité et l'efficacité d'une procédure modifiée de transplantation de cellules souches d'un donneur pour le traitement du mycosis fongoïde (MF) avancé, un lymphome affectant principalement la peau, et du syndrome de Sézary (SS), une forme leucémique de la maladie. Les cellules souches données (cellules produites par la moelle osseuse qui se transforment en différents composants sanguins, les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes) peuvent guérir les patients atteints de certaines leucémies et lymphomes et du myélome multiple. Ces cellules génèrent une toute nouvelle moelle osseuse fonctionnelle. De plus, les cellules immunitaires du donneur se développent et génèrent un nouveau système immunitaire pour aider à combattre les infections. Les nouvelles cellules immunitaires attaquent également toutes les cellules tumorales résiduelles laissées dans le corps après une chimiothérapie intensive. Cependant, la greffe de cellules souches comporte un risque important de décès, car elle nécessite de supprimer complètement le système immunitaire avec une chimiothérapie et une radiothérapie à haute dose. De plus, les lymphocytes du donneur peuvent provoquer ce qu'on appelle la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), dans laquelle ces cellules voient les cellules du patient comme étrangères et déclenchent une réponse immunitaire pour les détruire. Pour tenter de réduire ces risques, les patients de cette étude recevront une chimiothérapie à faible dose et aucune radiothérapie, un régime plus facile à tolérer par l'organisme et impliquant une période plus courte de suppression immunitaire complète. De plus, un anticorps monoclonal appelé Campath-1H sera administré pour cibler les lymphocytes, y compris ceux qui sont devenus cancéreux.
Les patients atteints de MF ou de SS à un stade avancé âgés de 18 à 70 ans et dont un donneur familial compatible est âgé de 18 ans ou plus peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats auront des antécédents médicaux, un examen physique et des tests sanguins, des tests de la fonction pulmonaire et cardiaque, des radiographies de la poitrine, un examen des yeux et un prélèvement de moelle osseuse (prélèvement à l'aide d'une aiguille d'environ une cuillère à soupe de moelle osseuse de l'os de la hanche), et petite biopsie cutanée (ablation chirurgicale d'un morceau de tissu pour examen microscopique) ou biopsie à l'aiguille de la tumeur.
Les cellules souches seront prélevées à la fois sur le patient et sur le donneur. Pour ce faire, l'hormone G-CSF sera injectée sous la peau pendant plusieurs jours pour pousser les cellules souches hors de la moelle osseuse dans la circulation sanguine. Ensuite, les cellules souches seront collectées par aphérèse. Dans cette procédure, le sang est aspiré à travers une aiguille placée dans un bras et pompé dans une machine où les cellules requises sont séparées et retirées. Le reste du sang est renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.
Avant la greffe, un cathéter veineux central (gros tube en plastique) est placé dans une veine principale. Ce tube peut rester dans le corps et être utilisé pendant toute la durée du traitement pour délivrer les cellules souches données, administrer des médicaments, transfuser du sang, si nécessaire, et prélever des échantillons de sang. Plusieurs jours avant la procédure de greffe, les patients commenceront un régime de conditionnement de chimiothérapie à faible dose avec Campath 1H, fludarabine et, si nécessaire, cyclophosphamide. Lorsque la thérapie de conditionnement est terminée, les cellules souches seront infusées sur une période allant jusqu'à 4 heures. Pour aider à prévenir le rejet des cellules du donneur et la GvHD, la cyclosporine et le mycophénolate mofétil seront administrés par voie orale ou intraveineuse pendant environ 3 mois en commençant 4 jours avant la transplantation.
Le séjour à l'hôpital prévu est de 3 à 4 jours, lorsque les 3 premières doses de Campath seront surveillées pour les effets secondaires du médicament. Le reste des procédures, y compris la greffe, peut être effectué en ambulatoire. Des visites de suivi pour les 3 premiers mois après la greffe seront programmées une ou deux fois par semaine pour un examen physique, des analyses de sang et une vérification des symptômes. Ensuite, des visites seront programmées à 6, 12, 18, 24, 30, 36 et 48 mois après la greffe. Les visites des 3 premières années comprendront des analyses de sang, des biopsies cutanées et des biopsies de la moelle osseuse.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les lymphomes cutanés primitifs à cellules T (CTCL) sont un groupe de troubles lymphoprolifératifs caractérisés par la localisation de cellules T néoplasiques sur la peau lors de la présentation. Le mycosis fongoïde (MF) et sa variante leucémique, le syndrome de Sézary (SS), sont les formes les plus répandues de CTCL. Alors que le stade précoce de la MF se limite aux patchs et aux plaques impliquant la peau, la plupart des patients finissent par développer des tumeurs cutanées, une érythrodermie généralisée ou une dissémination dans le sang périphérique, les ganglions lymphatiques ou les organes viscéraux. La thérapie actuellement existante du CTCL au stade tumoral et disséminé est palliative, la plupart des patients mourant dans un délai de 1 à 5 ans. La présence de cellules CD8+ à proximité des infiltrats néoplasiques dermiques aux premiers stades de la maladie et la réponse clinique observée avec certains agents immunomodulateurs suggèrent que le CTCL pourrait être une cible potentielle pour les interventions basées sur l'immunothérapie.
La greffe allogénique de cellules souches est une modalité de traitement curatif utilisée avec succès dans un certain nombre d'hémopathies malignes. L'effet curatif de cette approche est en partie médié par les lymphocytes T dérivés du donneur avec une réactivité pour les cellules leucémiques du patient. La puissance de cet effet greffon contre leucémie (GVL) est mieux illustrée chez les patients atteints de luekema myéloïde chronique (LMC) en rechute après une allogreffe de moelle osseuse, chez qui une perfusion de lymphocytes (DLI) d'un seul donneur peut induire une rémission. Nous émettons l'hypothèse que les lymphocytes T néoplasiques dans MF/SS peuvent également être sensibles à un effet greffon contre tumeur (GVT). Malheureusement, l'âge avancé du patient et un risque de 25 % à 35 % de mortalité liée à la greffe (TRM) empêchent l'utilisation de la greffe allogénique conventionnelle de cellules souches du sang périphérique (PBSCT) à dose intensive chez les patients atteints de CTCL avancé qui pourraient autrement bénéficier de cette approche. Le risque de TRM lié au conditionnement peut être contourné au moins partiellement en utilisant un régime de conditionnement d'intensité réduite pour préparer le patient à la transplantation.
Dans cette étude, nous traiterons des sujets masculins et féminins non enceintes âgés de 18 à 70 ans (tous deux inclus) souffrant de MF/SS avancé avec une greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique (PBSC) provenant d'un donneur familial compatible HLA ou un donneur non apparenté HLA compatible (correspondance au niveau de l'allèle 10/10). Un régime de conditionnement non myéloablatif de faible intensité utilisant l'anticorps monoclonal anti-CD52 Campath-1H (alemtuzumab) et la fludarabine sera utilisé pour induire l'immunosuppression de l'hôte afin de faciliter la prise de greffe hématopoïétique et lymphoïde du donneur. Nous prévoyons une myélosuppression minimale de l'hôte et, par conséquent, une réduction de la toxicité précoce de la greffe avec ce régime de conditionnement. La reconstitution immunitaire et hématopoïétique sera réalisée par perfusion de cellules souches du sang périphérique mobilisées par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) non manipulé dérivé du donneur. L'infusion de lymphocytes du donneur à des doses incrémentielles sera utilisée pour favoriser la prise de greffe ou la régression de la maladie, le cas échéant. La cyclosporine A (CSA) sera utilisée comme prophylaxie contre la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), avec des ajustements de dose effectués si nécessaire pour favoriser le chimérisme complet du donneur et la régression de la maladie.
Au total, jusqu'à 25 sujets (receveurs de greffe) seront traités selon ce protocole. Le critère d'évaluation principal de cette étude est l'efficacité (proportion de sujets obtenant une réponse complète). D'autres points finaux comprennent l'évaluation du chimérisme donneur-hôte dans diverses cellules hématopoïétiques et lymphoïdes, la réponse globale, l'incidence de la GVHD aiguë et chronique, l'échec de la greffe, l'évaluation de la reconstitution du sous-ensemble lymphoïde, la morbidité et la mortalité liées à la greffe et la survie sans maladie et globale et la résultats de la transplantation par type de donneur (apparenté ou non apparenté).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRES D'INCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
Âgés de 18 à 70 ans (les deux inclus)
Patients de stade IIb à IVb atteints de MF (biopsie diagnostique ou compatible avec MF) qui ont progressé malgré au moins un schéma thérapeutique et tous les patients atteints de SS
ET
Survie médiane anticipée inférieure à 5 ans ou affaiblissement à la suite de leur maladie.
Récupération de la toxicité aiguë d'un traitement antérieur pour MF/SS (jusqu'à un grade inférieur ou égal à 1 [CTCAE v3.0]) ou stabilisation de la toxicité résultant d'un traitement antérieur pour MF/SS.
VIH négatif
Statut de performance ECOG de 1 ou moins.
Aucun dysfonctionnement d'organe majeur excluant la transplantation.
DLCO supérieur ou égal à 60 % prévu
Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 40 %.
Moins de ou égal à 25 % du foie impliqué dans une tumeur métastatique par tomodensitométrie.
6/6 donneur familial compatible HLA ou 10/10 donneur non apparenté compatible au niveau allélique disponible
Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé.
DONATEUR LIÉ ET NON LIÉ AUX CRITÈRES D'INCLUSION :<TAB>
Donneur familial HLA compatible 6/6 ou donneur non apparenté HLA compatible 10/10
Âge supérieur ou égal à 18 ans
Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé.
Pour les donneurs non apparentés, les critères d'inclusion des donneurs non apparentés du NMDP seront utilisés comme indiqué dans le document (http://bethematch.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=1960).
L'éligibilité des donneurs sera complétée selon les normes NMDP et conformément aux directives les plus récentes et les plus strictes de la FDA.
CRITÈRES D'EXCLUSION (L'UN DES SUIVANTS) - DESTINATAIRE
Patiente enceinte ou allaitante
Âge supérieur à 70 ans ou inférieur à 18 ans
Statut de performance ECOG de 2 ou plus.
Trouble psychiatrique ou déficience mentale du receveur ou du donneur suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.
Maladie majeure anticipée ou défaillance d'organe incompatible avec la survie à la GMO et où la survie est considérée comme insuffisante pour évaluer le résultat de la greffe (c'est-à-dire moins de 3 mois).
DLCO inférieur à 60 % prévu
Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %
Créatinine sérique supérieure à 2,0 mg/dl
Bilirubine sérique supérieure à 4 mg/dl, transaminases supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale
séropositif
Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des cinq dernières années à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
Preuve de la maladie métastatique du SNC
Maladie impliquant plus de 25 % du foie radiographiquement.
CRITÈRES D'EXCLUSION (l'un des suivants) - DONATEUR APPARENTÉ ET NON APPARENTÉ :
Donneur enceinte ou allaitante
Âge inférieur à 18 ans
Séropositif pour le VIH (les donneurs positifs pour l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC) ou le virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV-1) seront utilisés à la discrétion de l'investigateur après conseil et approbation du receveur).
Hémoglobinopathie falciforme, y compris HbSS ou HbsC (pour les donneurs non apparentés, le dépistage des hémoglobinopathies ne sera effectué que lorsque cela est cliniquement indiqué).
Antécédents de malignité dans les 5 ans sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
Donneur inapte à recevoir du G-CSF et à subir une aphérèse (hypertension non contrôlée, antécédents d'accident vasculaire cérébral, thrombocytopénie).
Trouble psychiatrique ou déficience mentale du donneur suffisamment grave pour rendre peu probable l'observance du traitement par GMO et rendant impossible le consentement éclairé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie de greffe de cellules souches avec Campath-1H
Les receveurs ont reçu un régime préparatif non myéloablatif d'alemtuzumab 30 mg iv trois fois par semaine pendant deux semaines, suivi de fludarabine 25 mg/m2/jour pendant cinq jours, suivi d'une greffe de PBPC ciblée pour délivrer ≥ 5x106 cellules CD34+/kg.
Cyclosporine A (CSA) pour la prophylaxie de la GVHD utilisée initialement avec des niveaux cibles de CSA dans la plage thérapeutique (200 à 400 ng/ml).
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ciclosporine
Autres noms:
fludarabine
Autres noms:
Un donneur de cellules souches périphériques appariées
Autres noms:
Campath
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité du régime préparatif non myéloablatif
Délai: 36 mois
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Proportion de sujets obtenant une réponse complète.
La réponse complète (RC) est définie comme : la disparition de tous les signes et symptômes des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) pendant une période d'au moins un mois.
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36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant souffert d'une GVHD aiguë de grades II à IV
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant présenté une GVHD aiguë de grades II à IV La GVHD aiguë a été classée et classée de manière prospective à l'aide des critères de la conférence de consensus de 1994 sur la classification de la GVHD aiguë. Les notes sont définies comme : Grade II : Peau = éruption cutanée sur 25 à 50 % de la surface corporelle ; Foie = bilirubine totale 3,1-6,0 mg/dL ; IG inférieur = Diarrhée 1 001-1 500 mL/jour. Grade III : Peau = éruption cutanée sur > 50 % de la surface du corps ; Foie = Bilirubine totale 6,1 - 15,0 mg/dL ; IG inférieur = Diarrhée > 1 500 mL/jour. Grade IV : Peau = érythrodermie généralisée plus formation bulleuse ; Foie = bilirubine totale > 15 mg/dL ; GI inférieur = Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus. GVHD de grade II comme modérée, de grade III comme sévère et de grade IV mettant la vie en danger. |
jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant souffert d'une maladie chronique du greffon contre l'hôte
Délai: Jour 100 jusqu'à 3 ans
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Nombre de participants ayant souffert d'une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) après une greffe de cellules souches Le diagnostic des caractéristiques cliniques de la GVHD chronique a été déterminé de manière prospective et classé rétrospectivement en limité ou étendu sur la base de la classification révisée de Seattle.
La gravité chronique de la GvHD classée comme « limitée » est définie comme : des lésions cutanées localisées avec ou sans atteinte hépatique limitée et « étendue » est définie comme : une atteinte cutanée généralisée, des complications hépatiques majeures ou une atteinte de tout autre organe.
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Jour 100 jusqu'à 3 ans
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Nombre de participants ayant connu un échec de greffe
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant connu un échec de greffe.
L'échec de la greffe est défini comme : l'incapacité à obtenir une greffe durable après une greffe de cellules souches.
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jusqu'à 100 jours
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Réponse globale
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Réponse globale après une greffe de cellules souches. La réponse complète (RC) est définie comme : la disparition de tous les signes et symptômes des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) pendant une période d'au moins un mois. Réponse partielle (PR) - une diminution de 50 % ou plus de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs de toutes les lésions mesurées (une réduction supérieure à 50 % de la zone d'implication de la maladie dans le cas d'une maladie cutanée) pendant une période donnée d'au moins un mois. Aucune nouvelle lésion métastatique ne peut apparaître. Une maladie stable est définie comme : des mesures tumorales ne répondant pas aux critères de CR, PR ou PD. Maladie progressive (MP) - augmentation de 25 % ou plus de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs de toutes les lésions mesurées (une augmentation supérieure à 25 % de la zone d'atteinte de la maladie dans le cas d'une maladie cutanée) par rapport au plus petit mesures antérieures, ou le développement de toute nouvelle maladie métastatique ou cutanée. |
Jusqu'à 3 ans
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Nombre de participants ayant subi une mortalité liée à la transplantation
Délai: jour 100
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Nombre de participants ayant connu une mortalité liée à la transplantation au jour 100
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jour 100
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Nombre de participants Survie globale
Délai: jusqu'à 5 ans
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Nombre de participants survivant globalement après une greffe de cellules souches.
La survie globale est définie comme le nombre de participants en vie après une greffe de cellules souches
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jusqu'à 5 ans
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Nombre de participants restés indemnes de maladie
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants qui sont restés sans maladie après une greffe de cellules souches.
La survie sans maladie est définie comme la survie sans rechute ou progression de la maladie après une greffe de cellules souches.
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jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant subi une greffe
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant subi une greffe après une greffe de cellules souches.
La greffe est définie lorsque le nombre de neutrophiles est supérieur à 0,5 x 10 ^ 9.
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jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant connu une récupération de plaquettes
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant connu une récupération de leurs plaquettes jusqu'au 100e jour après une greffe de cellules souches.
La récupération plaquettaire est définie lorsque la numération plaquettaire est supérieure à 50 x 10^9/l sans transfusion de plaquettes.
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jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant connu une récupération de globules rouges
Délai: jusqu'à 100 jours
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Nombre de participants ayant connu une récupération de globules rouges après une greffe de cellules souches.
La récupération des globules rouges est définie comme l’obtention de l’indépendance transfusionnelle.
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jusqu'à 100 jours
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Délai médian en mois pour atteindre un chimérisme à cellules T myéloïde complet et donneur complet
Délai: Jusqu'à 22 mois
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Temps médian en mois pour atteindre un chimérisme à cellules T entièrement myéloïde et donneur complet.
Les chimérismes myéloïdes (CD34+) et T (CD3+) ont été déterminés par analyse PCR de courtes répétitions en tandem (STR).
Le chimérisme complet du donneur est défini comme > 95 % de cellules dérivées du donneur dans le sang périphérique d'une lignée spécifique.
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Jusqu'à 22 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Georg Aue, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995 Oct;9(5):997-1010.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Maladie
- Infections bactériennes et mycoses
- Lymphome
- Lymphome, lymphocyte T, cutané
- Lymphome à cellules T
- Syndrome
- Mycoses
- Mycose fongoïde
- Syndrome de Sézary
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents dermatologiques
- Agents antifongiques
- Inhibiteurs de la calcineurine
- Fludarabine
- Ciclosporine
- Cyclosporines
- Alemtuzumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 020250
- 02-H-0250 (Autre identifiant: NIH - National Heart, Lung, and Blood Institute)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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