Transplantation de cellules souches et rajout de cellules T pour traiter les tumeurs malignes de la moelle osseuse
Transplantation de cellules précurseurs hématopoïétiques mobilisées dans le sang périphérique suivie d'un rajout de lymphocytes T pour les hémopathies malignes - Effet de la cyclosporine péri-greffe sur le chimérisme
Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de la greffe de cellules souches dans laquelle les cellules T du donneur (un type de lymphocyte ou de globule blanc) sont retirées puis rajoutées. Certains patients atteints de tumeurs malignes de la moelle osseuse subissent une greffe de cellules souches données pour générer une nouvelle moelle osseuse fonctionnant normalement. Cependant, les lymphocytes T du donneur peuvent considérer les cellules du patient comme étrangères et déclencher une réponse immunitaire pour les rejeter, provoquant ce qu'on appelle la « maladie du greffon contre l'hôte » (GVHD). Par conséquent, dans ce protocole, les lymphocytes T sont retirés des cellules du donneur pour prévenir cette complication. Cependant, comme les lymphocytes T sont importants dans la lutte contre les infections virales ainsi que contre les cellules malignes restantes (appelé effet du greffon contre la leucémie), les lymphocytes T du donneur sont donnés au patient (rajoutés) plus tard après la greffe. lorsqu'ils peuvent fournir l'immunité nécessaire avec moins de risque de provoquer la GVHD.
Les patients âgés de 10 à 55 ans atteints de leucémie aiguë ou chronique, de syndrome myélodysplasique ou de syndrome myéloprolifératif peuvent être éligibles pour cette étude. Les participants potentiels et leurs donneurs sont sélectionnés avec des antécédents médicaux et un examen physique, des tests sanguins (y compris un test de correspondance pour la compatibilité génétique), des tests respiratoires, des radiographies pulmonaires et sinusales et des tests de la fonction cardiaque. Ils subissent également une biopsie et une aspiration de la moelle osseuse. Pour cette procédure, réalisée sous anesthésie locale, environ une cuillère à soupe de moelle osseuse est prélevée à travers une aiguille insérée dans l'os iliaque.
Ils subissent une aphérèse pour collecter des lymphocytes pour des études de recherche. Cette procédure consiste à prélever du sang à travers une aiguille dans le bras, semblable au don d'une unité de sang. Les lymphocytes sont ensuite séparés et éliminés par une machine à séparateur de cellules, et le reste du sang est renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.
Avant le début du traitement, les patients ont une ligne intraveineuse centrale (tube en plastique flexible) placée dans une veine de la poitrine. Cette ligne reste en place pendant la greffe de cellules souches et la période de récupération pour prélever et transfuser du sang, administrer des médicaments et perfuser les cellules données. La préparation à la transfusion comprend une radiothérapie à haute dose et une chimiothérapie. Les patients subissent une irradiation corporelle totale en 8 doses administrées en deux séances de 30 minutes par jour pendant 4 jours. Huit jours avant la greffe, ils commencent à prendre de la fludarabine et 3 jours avant l'intervention, ils commencent à prendre du cyclophosphamide.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les études de greffe de cellules souches de moelle osseuse menées par l'unité de greffe de moelle osseuse (BMT) du National Heart Lung & Blood Institute (NHLBI) se sont concentrées sur des approches visant à optimiser la dose de cellules souches et de lymphocytes afin d'améliorer la survie de la greffe et d'augmenter le rapport greffon-versus. -effet leucémie. L'objectif est de créer les conditions de greffe qui permettent une récupération immunitaire rapide du donneur sans provoquer de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en utilisant une immunosuppression post-greffe réduite en conjonction avec une greffe appauvrie en lymphocytes T à une faible dose fixe, inférieure au seuil connue pour être associée à la GVHD.
Nous avons constaté que le résultat de la greffe est amélioré en contrôlant la dose de cellules souches (cellules CD34+) et de lymphocytes T (cellules CD3+). Nous utilisons le système "Nexell Isolex 300i" pour obtenir des doses élevées de CD34+ appauvries en lymphocytes à une dose fixe de lymphocytes T CD3+ de 2 x 104/kg. L'utilisation du séparateur de cellules et des anticorps monoclonaux est couverte par une exemption de dispositif expérimental. Un problème persistant avec ces greffes appauvries en lymphocytes T a été la lenteur de l'acquisition d'une greffe complète de lymphocytes T du donneur (chimérisme des lymphocytes T). Deux protocoles précédents n'ont pas réussi à augmenter la vitesse du chimérisme des cellules T du donneur. Les patients avec des populations mixtes de lymphocytes T donneur-receveur sont connus pour être plus à risque de rejet tardif de greffe et de rechute leucémique après la greffe. Par conséquent, l'obtention d'un chimérisme donneur complet reste un objectif thérapeutique important. Dans cette étude, nous testerons si la cyclosporine administrée entre le jour -6 et +21 après la greffe peut améliorer de manière significative le chimérisme des cellules T au jour 30 (le principal critère d'évaluation). L'étude mesurera également l'incidence de la GVHD aiguë et chronique, la mortalité liée à la greffe au jour 100, la réactivation du cytomégalovirus, la rechute et la survie sans maladie avec des règles d'arrêt de sécurité appropriées.
Ce protocole suit de près les études précédentes de cette série. Trois modifications supplémentaires seront toutefois apportées : 1) La première addition de lymphocytes T sera retardée jusqu'au jour 60 (au lieu du jour 45) afin de continuer à permettre une période de 45 jours sans immunosuppression à la cyclosporine. 2) Aucun ajout de cellules T au jour 100 ne sera donné. (Dans les études précédentes, de nombreux patients n'ont pas reçu la deuxième transfusion pour des raisons définies par le protocole et rien ne prouve qu'elle soit nécessaire). 3) Les patients atteints de leucémies à haut risque avec une forte probabilité de rechute recevront un agent de chimiothérapie supplémentaire avant la greffe en utilisant de l'étoposide (VP16) 60 mg/kg pour améliorer les chances de rester en rémission.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
DESTINATAIRE:
- 1. Âgés de 10 à 55 ans inclus (mais moins de 56 ans)
- 2. Leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique
3. Catégories de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
- Adultes en première rémission avec des caractéristiques à haut risque
- Toutes les deuxièmes rémissions ou les rémissions ultérieures, échec de l'induction primaire, réponse partielle ou rechute non traitée
4. Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
- LAM en première rémission Sauf LAM avec caryotypes à bon risque
- Tous les LAM en deuxième rémission ou rémission ultérieure, échec de l'induction primaire et rechute résistante
5. Catégories de syndromes myélodysplasiques
- anémie réfractaire avec dépendance transfusionnelle
- anémie réfractaire avec excès de blastes
- transformation en leucémie aiguë, leucémie myélomonocytaire chronique
- 6. Troubles myéloprolifératifs en transformation en leucémie aiguë
- 7. Leucémie lymphoïde chronique réfractaire au traitement par la fludarabine et avec maladie évolutive volumineuse ou avec thrombocytopénie (inférieure ou égale à 100 000/micro L) ou anémie (inférieure ou égale à 10 g/dl) non due à une chimiothérapie récente
- 8. Lymphome non hodgkinien, y compris le lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à la chimiothérapie en cours et au traitement par anticorps monoclonaux et inadapté à la greffe de cellules souches autologues
- 9. Aucun dysfonctionnement d'un organe majeur excluant la transplantation
- 10. Capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) supérieure ou égale à 60 % prévu
- 11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche : supérieure ou égale à 40 %
- 12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- 13. Capable de donner un consentement éclairé
- 14. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
DONNEUR
- 1. Antigène leucocytaire humain (HLA) 6/6 donneur familial identique
- 2. Poids supérieur ou égal à 18 kg
- 3. Âge supérieur ou égal à 2 ans ou inférieur ou égal à 80 ans
- 4. Apte à recevoir le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et à donner des cellules souches du sang périphérique (numération sanguine normale, normotendu, aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral)
CRITÈRE D'EXCLUSION:
DESTINATAIRE
- 1. Patiente enceinte
- 2. Âge inférieur à 10 ans et 56 ans ou plus
- 3. Patients atteints de LMC en phase chronique âgés de 41 ans ou plus chez qui le mésylate d'imatinib (STI-571) est le traitement de choix
- 4. Statut de performance ECOG de 2 ou plus
- 5. Maladie psychiatrique grave
- 6. Maladie majeure anticipée ou défaillance d'organe incompatible avec la survie à la BMT
- 7. DLCO inférieur à 60 % prévu
- 8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche : moins de 40 %
- 9. Créatinine sérique supérieure à 3 mg/dl
- 10. Bilirubine sérique supérieure à 4 mg/dl
- 11. VIH positif 12. Affaiblissement ou âge rendant inacceptable le risque d'un traitement myéloablatif intensif
CRITÈRE D'EXCLUSION:
DONNEUR
- 1. Enceinte ou allaitante
- 2. Donneur inapte à recevoir du G-CSF et à subir une aphérèse
- 3. Séropositif
- 4. Poids inférieur à 18 kg
- 5. Âge inférieur à 2 ans ou supérieur à 80 ans
- 6. Maladie psychiatrique grave
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: SCT hématopoïétique allogénique
greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (SCT) à l'aide du système Nexell Isolex
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Greffe de cellules souches de sang périphérique manipulée au jour 0. Dose cible de CD34+ 6 x 10e6/kg, (plage de 3 à 8 x 10e6/kg) Dose de CD3+ fixée à 2 x 10e4/kg.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La proportion de patients qui développent un chimérisme complet des cellules T du donneur au jour 30
Délai: Jour 30
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La proportion de patients qui développent un chimérisme lymphocytaire CD3+ donneur complet au jour 30. Le chimérisme complet est défini comme > 95 % d'allèles donneurs par profilage moléculaire (analyse à répétition en tandem courte). |
Jour 30
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale
Délai: à 5 ans après la greffe
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Kaplan Meier estimation de la survie
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à 5 ans après la greffe
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Mortalité non récidivante.
Délai: à 5 ans après la greffe
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Mortalité sans rechute : décès sans rechute Estimation de Kaplan Meier |
à 5 ans après la greffe
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Incidence cumulée des rechutes
Délai: à 5 ans après la greffe
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Kaplan Meier-estimation de l'incidence des rechutes
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à 5 ans après la greffe
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Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (avant le rajout de cellules T au jour 60)
Délai: 60 premiers jours
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Incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grades II à IV (avant le rajout de cellules T au jour 60) Classement "Glucksberg" modifié |
60 premiers jours
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GVHD aiguë globale
Délai: 100 premiers jours
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Incidence des grades II-IV de GVHD aiguë (avant et après l'ajout de lymphocytes T) Gradation de Glucksberg modifiée
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100 premiers jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Minocher Battiwalla, MD, NIH National Heart, Lung and Blood Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Montero A, Savani BN, Shenoy A, Read EJ, Carter CS, Leitman SF, Mielke S, Rezvani K, Childs R, Barrett AJ. T-cell depleted peripheral blood stem cell allotransplantation with T-cell add-back for patients with hematological malignancies: effect of chronic GVHD on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Dec;12(12):1318-25. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.08.034.
- Montero A, Savani BN, Kurlander R, Read EJ, Leitman SF, Childs R, Solomon SR, Barrett AJ. Lineage-specific engraftment and outcomes after T-cell-depleted peripheral blood stem cell transplant with Flu/Cy/TBI conditioning. Br J Haematol. 2005 Sep;130(5):733-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05665.x.
- McIver ZA, Yin F, Hughes T, Battiwalla M, Ito S, Koklanaris E, Haggerty J, Hensel NF, Barrett AJ. Second hematopoietic SCT for leukemia relapsing after myeloablative T cell-depleted transplants does not prolong survival. Bone Marrow Transplant. 2013 Sep;48(9):1192-7. doi: 10.1038/bmt.2013.39. Epub 2013 Mar 25.
- McIver Z, Melenhorst JJ, Wu C, Grim A, Ito S, Cho I, Hensel N, Battiwalla M, Barrett AJ. Donor lymphocyte count and thymic activity predict lymphocyte recovery and outcomes after matched-sibling hematopoietic stem cell transplant. Haematologica. 2013 Mar;98(3):346-52. doi: 10.3324/haematol.2012.072991. Epub 2012 Oct 12.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- Leucémie
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
- Syndrome myélodysplasique
- Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
- Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
- Leucémie myéloïde chronique (LMC)
- Fludarabine
- Ciclosporine
- Syndromes myélodysplasiques (SMD)
- Cellules souches du sang périphérique
- Greffe versus leucémie/myélome
- Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
- Syndrome myéloprolifératif
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 040112
- 04-H-0112 (Autre identifiant: NIH)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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