Étude sur le syndrome vélocardiofacial (VCFS ; 22q11.2 ; DiGeorge)

Le syndrome 22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) est une microdélétion hémizygote sur 22q11.2 de typiquement 3Mb, englobant environ 30 gènes et médiée par une recombinaison homologue aberrante et des événements de croisement inégaux entre les répétitions intrachromosomiques flanquantes à faible copie (LCR). L'incidence est de 1:4000 naissances vivantes. Alors que les symptômes somatiques comprennent les anomalies cardiovasculaires et craniofaciales congénitales, les infections récurrentes et l'hypocalcémie1, le groupe de symptômes le plus répandu est neuropsychiatrique et comprend un dysfonctionnement cognitif avec un léger retard mental, des difficultés de comportement et une psychose. Le syndrome est associé à une prévalence à vie de maladies de type schizophrénie (phénotypiquement similaires à la schizophrénie sporadique) d'environ 25 fois celle de la population générale, ce qui fait de la présence de cette hémidélétion le facteur de risque connu le plus important pour le développement de la schizophrénie, à l'exception de la présence de un jumeau monozygote atteint de la maladie. La région 22q11 est impliquée dans l'architecture de risque de la schizophrénie par plusieurs études de liaison et abrite un certain nombre de gènes de susceptibilité proposés, notamment des gènes pour la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), la proline déshydrogénase (PRODH) et ZDHHC8. La base neurale de ces anomalies neurocognitives et psychiatriques prononcées est inconnue. Le présent travail propose de (a) étudier un groupe d'individus exceptionnellement performants, d'intelligence normale, sans psychose avec 21q11.2 utilisant une approche d'imagerie multimodale hiérarchique pour définir le phénotype au niveau des systèmes intermédiaires de la maladie combinée à des techniques de cartographie par délétion et (b) pour étudier les effets fonctionnels des polymorphismes d'un seul nucléotide dans les gènes de la région hémidélétée qui ont été impliqués dans la schizophrénie, en tirant parti du fait unique que la délétion hémizygote permet la construction immédiate d'haplotypes moléculaires et d'effets alléliques épistatiques potentiels. Ce travail devrait (a) élucider la physiopathologie des manifestations du SNC du 22q11.2 syndrome et produire un phénotype cérébral intermédiaire qui permettra des études sur des individus de petite taille et atypiques dans le but de définir les gènes individuels responsables du déficit neurocognitif et du risque accru de psychose, (b) faciliter l'identification des mécanismes fonctionnels sous-jacents au risque accru de schizophrénie pour l'individu gènes de susceptibilité dans la délétion et pour l'interaction des allèles à risque dans le locus délété et (c) préparer le terrain pour un protocole clinique dans lequel les résultats de (a) et (b) peuvent être appliqués à une étude prospective évaluant les approches diagnostiques et interventionnelles précoces basée sur le risque génétique et la détermination du phénotype intermédiaire dans ce groupe de patients à haut risque de développer une psychose.