Influence de la daltéparine sur l'insuffisance rénale : étude anti-Ten-A (DIRECT)

Les patients gravement malades qui sont admis dans une unité de soins intensifs (USI) présentent un risque élevé de thrombose veineuse profonde (TVP), avec environ 20 à 40 % des patients développant une TVP sans prophylaxie. La prévention de la TVP est importante car la TVP est généralement silencieuse sur le plan clinique chez ces patients et sa première manifestation peut être une embolie pulmonaire potentiellement mortelle.

Environ 30 % des patients en soins intensifs souffrent d'insuffisance rénale, sur la base d'une clairance de la créatinine calculée (CrCl), et ces patients ont un risque 4 fois plus élevé de TVP que ceux dont la fonction rénale est normale.

Le régime anticoagulant actuel utilisé pour prévenir la TVP chez ces patients, consistant en héparine non fractionnée (HNF), 5000 UI deux fois par jour, peut être inadéquat.

Une récente étude de cohorte prospective menée par notre groupe de recherche qui a étudié le risque de TVP chez 261 patients en USI a révélé que 10 % des patients ont développé une TVP de la veine proximale après leur admission en USI malgré la réception d'HNF, 5000 UI deux fois par jour.

Dans d'autres groupes de patients à haut risque de TVP, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont remplacé l'HNF pour la prophylaxie de la TVP en raison de leur efficacité supérieure.

Malgré une efficacité et une sécurité supérieures chez de nombreux patients, l'utilisation des HBPM chez les insuffisants rénaux suscite des inquiétudes car les HBPM sont éliminées par le rein. L'utilisation d'HBPM chez ces patients pourrait entraîner un effet anticoagulant excessif, avec le potentiel d'augmenter les saignements.

Une grande partie des préoccupations concernant l'innocuité de l'HBPM chez les patients insuffisants rénaux concerne l'HBPM à dose thérapeutique utilisée pour traiter la TVP. L'HBPM à dose prophylactique (ou faible) utilisée pour prévenir la TVP chez les patients en soins intensifs représente environ 25 à 33 % d'une dose thérapeutique.

Trois sources de preuves suggèrent que l'HBPM à dose prophylactique peut être sans danger chez les patients insuffisants rénaux. Premièrement, les preuves actuelles n'étayent pas le fait que l'HBPM à dose prophylactique s'accumule et devrait être évitée chez ces patients. Deuxièmement, l'HBPM à dose prophylactique semble être sans danger chez les patients hémodialysés. Troisièmement, les travaux préliminaires de notre groupe de recherche suggèrent que la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, ne s'accumule pas chez les patients en soins intensifs souffrant d'insuffisance rénale. Ainsi, 0 des 10 patients en soins intensifs avec une ClCr <50 mL/min/1,73 m2 qui ont reçu de la daltéparine ont eu un effet anticoagulant détectable (anti-Xa > 0,10 UI/mL). De plus, lorsque la relation entre la CrCl et les niveaux maximaux d'anti-Xa a été évaluée, il n'y avait pas de corrélation (r<0,2). Enfin, chez 2 patients insuffisants rénaux sévères (ClCr<30 mL/min/1,73m2) qui ont reçu de la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, les 9 valeurs anti-Xa minimales étaient <0,10 UI/mL.

Aucune étude n'a étudié l'innocuité de l'HBPM à faible dose chez les patients en soins intensifs présentant une fonction rénale altérée ; jusqu'à ce qu'une telle étude soit terminée, les essais randomisés évaluant l'efficacité de l'HBPM à faible dose pour la prophylaxie de la TVP chez les patients en soins intensifs ne seront pas réalisables.

Comme première étape pour résoudre ce problème, nous proposons une étude pilote en ouvert pour évaluer l'innocuité de la prophylaxie par la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, chez les patients en USI souffrant d'insuffisance rénale sévère.

L'innocuité du schéma prophylactique proposé à la daltéparine sera évaluée en déterminant le risque d'un effet anticoagulant excessif et le risque d'hémorragie majeure. La prophylaxie à la daltéparine sera considérée comme sûre si 2 critères sont satisfaits à la fin de la période de traitement :

• la proportion de patients avec un niveau minimum d'anti-Xa > 0,40 UI/mL est d'environ 10 % ou moins (exclure 17 % avec une confiance de 95 %) ;
• le risque d'hémorragie majeure est d'environ 4 % ou moins (exclure 10 % avec une confiance de 95 %).

Si nous montrons que la prophylaxie par la daltéparine est sûre chez les patients en soins intensifs souffrant d'insuffisance rénale sévère, cela améliorera les soins aux patients de 2 manières :

• la daltéparine peut réduire le risque de TVP (bien que cela doive être testé dans de futurs essais) ; et
• la daltéparine réduirait la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), une complication peu fréquente mais grave de l'HNF.