- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00138099
Influence de la daltéparine sur l'insuffisance rénale : étude anti-Ten-A (DIRECT)
L'objectif de recherche principal des chercheurs est :
Déterminer l'innocuité de la prophylaxie par la daltéparine, 5 000 UI une fois par jour, chez les patients en unité de soins intensifs (USI) sur la base :
- la proportion de patients avec un anti-Xa résiduel > 0,40 UI/mL pendant la prophylaxie à la daltéparine après 3 + 1 jours, 10 + 1 jours et 17 + 1 jours de prophylaxie à la daltéparine ;
- le risque d'hémorragie majeure pendant la période de traitement.
Les objectifs de recherche secondaires des chercheurs sont :
- Déterminer les propriétés pharmacocinétiques de la prophylaxie par la daltéparine chez les patients en USI souffrant d'insuffisance rénale sévère ;
- Identifier les facteurs cliniques et biologiques qui prédisent un effet anticoagulant excessif (anti-Xa > 0,10 UI/mL) ;
- Estimer la relation entre les niveaux creux d'anti-Xa et les saignements.
L'étude pilote DIRECT :
Avant de se lancer dans un vaste essai sur l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) par rapport à l'héparine standard non fractionnée (HNF), l'étude DIRECT est nécessaire pour observer si la bioaccumulation d'HBPM se produit chez les patients en soins intensifs présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, et pour résoudre les problèmes potentiels avec mise en œuvre du protocole.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients gravement malades qui sont admis dans une unité de soins intensifs (USI) présentent un risque élevé de thrombose veineuse profonde (TVP), avec environ 20 à 40 % des patients développant une TVP sans prophylaxie. La prévention de la TVP est importante car la TVP est généralement silencieuse sur le plan clinique chez ces patients et sa première manifestation peut être une embolie pulmonaire potentiellement mortelle.
Environ 30 % des patients en soins intensifs souffrent d'insuffisance rénale, sur la base d'une clairance de la créatinine calculée (CrCl), et ces patients ont un risque 4 fois plus élevé de TVP que ceux dont la fonction rénale est normale.
Le régime anticoagulant actuel utilisé pour prévenir la TVP chez ces patients, consistant en héparine non fractionnée (HNF), 5000 UI deux fois par jour, peut être inadéquat.
Une récente étude de cohorte prospective menée par notre groupe de recherche qui a étudié le risque de TVP chez 261 patients en USI a révélé que 10 % des patients ont développé une TVP de la veine proximale après leur admission en USI malgré la réception d'HNF, 5000 UI deux fois par jour.
Dans d'autres groupes de patients à haut risque de TVP, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont remplacé l'HNF pour la prophylaxie de la TVP en raison de leur efficacité supérieure.
Malgré une efficacité et une sécurité supérieures chez de nombreux patients, l'utilisation des HBPM chez les insuffisants rénaux suscite des inquiétudes car les HBPM sont éliminées par le rein. L'utilisation d'HBPM chez ces patients pourrait entraîner un effet anticoagulant excessif, avec le potentiel d'augmenter les saignements.
Une grande partie des préoccupations concernant l'innocuité de l'HBPM chez les patients insuffisants rénaux concerne l'HBPM à dose thérapeutique utilisée pour traiter la TVP. L'HBPM à dose prophylactique (ou faible) utilisée pour prévenir la TVP chez les patients en soins intensifs représente environ 25 à 33 % d'une dose thérapeutique.
Trois sources de preuves suggèrent que l'HBPM à dose prophylactique peut être sans danger chez les patients insuffisants rénaux. Premièrement, les preuves actuelles n'étayent pas le fait que l'HBPM à dose prophylactique s'accumule et devrait être évitée chez ces patients. Deuxièmement, l'HBPM à dose prophylactique semble être sans danger chez les patients hémodialysés. Troisièmement, les travaux préliminaires de notre groupe de recherche suggèrent que la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, ne s'accumule pas chez les patients en soins intensifs souffrant d'insuffisance rénale. Ainsi, 0 des 10 patients en soins intensifs avec une ClCr <50 mL/min/1,73 m2 qui ont reçu de la daltéparine ont eu un effet anticoagulant détectable (anti-Xa > 0,10 UI/mL). De plus, lorsque la relation entre la CrCl et les niveaux maximaux d'anti-Xa a été évaluée, il n'y avait pas de corrélation (r<0,2). Enfin, chez 2 patients insuffisants rénaux sévères (ClCr<30 mL/min/1,73m2) qui ont reçu de la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, les 9 valeurs anti-Xa minimales étaient <0,10 UI/mL.
Aucune étude n'a étudié l'innocuité de l'HBPM à faible dose chez les patients en soins intensifs présentant une fonction rénale altérée ; jusqu'à ce qu'une telle étude soit terminée, les essais randomisés évaluant l'efficacité de l'HBPM à faible dose pour la prophylaxie de la TVP chez les patients en soins intensifs ne seront pas réalisables.
Comme première étape pour résoudre ce problème, nous proposons une étude pilote en ouvert pour évaluer l'innocuité de la prophylaxie par la daltéparine, 5000 UI une fois par jour, chez les patients en USI souffrant d'insuffisance rénale sévère.
L'innocuité du schéma prophylactique proposé à la daltéparine sera évaluée en déterminant le risque d'un effet anticoagulant excessif et le risque d'hémorragie majeure. La prophylaxie à la daltéparine sera considérée comme sûre si 2 critères sont satisfaits à la fin de la période de traitement :
- la proportion de patients avec un niveau minimum d'anti-Xa > 0,40 UI/mL est d'environ 10 % ou moins (exclure 17 % avec une confiance de 95 %) ;
- le risque d'hémorragie majeure est d'environ 4 % ou moins (exclure 10 % avec une confiance de 95 %).
Si nous montrons que la prophylaxie par la daltéparine est sûre chez les patients en soins intensifs souffrant d'insuffisance rénale sévère, cela améliorera les soins aux patients de 2 manières :
- la daltéparine peut réduire le risque de TVP (bien que cela doive être testé dans de futurs essais) ; et
- la daltéparine réduirait la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), une complication peu fréquente mais grave de l'HNF.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Canada, B3H 3A7
- Queen Elizabeth II Health Science Centre
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Canada, L8N 4A6
- St Joseph's Healthcare
-
Hamilton, Ontario, Canada, L8L 2X2
- Hamilton Health Science Centre - Hamilton General Hospital
-
Hamilton, Ontario, Canada, L8N 3Z5
- Hamilton Health Science Centre - McMaster University
-
Hamilton, Ontario, Canada, L8V 1C3
- Hamilton Health Science Centre - Henderson Hospital
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
- Ottawa General Hospital
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1Y 4E9
- Ottawa Civic Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X5
- Mount Sinai Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- University Health Network - Toronto General Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
- Sunnybrook and Women's College Health Science Centre
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- University Health Network - Toronto Western Hospital
-
-
Quebec
-
Greenfield Park, Quebec, Canada, J4V 2H1
- Hopital Charles LeMoyne
-
Montreal, Quebec, Canada, H1T 2M4
- Hôpital Maisonneuve Rosemont
-
Montreal, Quebec, Canada, H4J 2C5
- Hopital Sacre Couer
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patient adulte âgé > 18 ans
- Admis dans une USI avec une durée de séjour prévue en USI> 72 heures
- Insuffisance rénale sévère, définie par une ClCr calculée < 30 mL/min/1,73 m2
Critère d'exclusion:
- Admission en USI pour > 2 semaines au moment du dépistage
- Admission aux soins intensifs dans les 3 mois suivant une chirurgie cardiaque ou une neurochirurgie
- Saignement actif ou risque élevé de complications hémorragiques
- Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 75 x 10^9/L) au moment du dépistage
- Coagulopathie (rapport international normalisé [INR] ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT] > 2 fois la limite supérieure de la normale) au moment du dépistage
- Le patient a eu un cathéter péridural à demeure pour l'analgésie péridurale au cours des 12 dernières heures
- Réception de > 2 doses d'HBPM (dose prophylactique ou thérapeutique) en USI
- Recevoir ou nécessiter une anticoagulation à dose thérapeutique (par exemple, thrombose veineuse profonde [TVP]) au moment du dépistage
- Recevoir une dialyse qui nécessite une anticoagulation (par exemple, PRISMA, ultrafiltration continue lente [SCUF]) au moment du dépistage
- Poids < 45 kg
- Femme enceinte ou allaitante
- Amputation bilatérale des membres inférieurs
- Réaction indésirable antérieure à l'héparine ou à l'HBPM (p. ex., allergie, thrombocytopénie induite par l'héparine [TIH])
- Contre-indication à recevoir des produits sanguins
- Espérance de vie < 14 jours ou recevant des soins palliatifs
- Inscription antérieure à cette étude ou inscription à un essai clinique connexe simultané
- Le patient ou le décideur de substitution ne donne pas son consentement pour participer à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Population définie
- Perspectives temporelles: Éventuel
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: James Douketis, MD, McMaster University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Cook D, Sinuff T, Zytaruk N, Rabbat C, Lee A, O'Donnell M, Thabane L, Linkins L, Treleaven D, Patel R, Meade M, Crowther M, Marshall JC, Douketis J; DIRECT Investigators and Canadian Critical Care Trials Group. Event adjudication and data monitoring in an intensive care unit observational study of thromboprophylaxis. J Crit Care. 2009 Jun;24(2):168-75. doi: 10.1016/j.jcrc.2009.01.010. Epub 2009 Mar 27.
- Douketis J, Cook D, Meade M, Guyatt G, Geerts W, Skrobik Y, Albert M, Granton J, Hebert P, Pagliarello G, Marshall J, Fowler R, Freitag A, Rabbat C, Anderson D, Zytaruk N, Heels-Ansdell D, Crowther M; Canadian Critical Care Trials Group. Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med. 2008 Sep 8;168(16):1805-12. doi: 10.1001/archinte.168.16.1805.
- Cook D, Douketis J, Meade M, Guyatt G, Zytaruk N, Granton J, Skrobik Y, Albert M, Fowler R, Hebert P, Pagliarello G, Friedrich J, Freitag A, Karachi T, Rabbat C, Heels-Ansdell D, Geerts W, Crowther M; Canadian Critical Care Trials Group. Venous thromboembolism and bleeding in critically ill patients with severe renal insufficiency receiving dalteparin thromboprophylaxis: prevalence, incidence and risk factors. Crit Care. 2008;12(2):R32. doi: 10.1186/cc6810. Epub 2008 Mar 3.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 092103
- File No: 9427-M1133-21C
- Control No: 092103
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