Un essai ouvert du donépézil dans le syndrome de l'X fragile

Le syndrome de l'X fragile est la cause héréditaire la plus courante de déficience neurodéveloppementale chez l'homme, affectant environ 1:2000 à 4000 naissances vivantes. Les personnes concernées ont des problèmes importants et à long terme d'apprentissage, et souvent de comportement également. Le trouble est causé par la présence d'une répétition CGG fortement étendue dans le gène FMR1 sur le bras long du chromosome X. Une méthylation anormale de cette répétition et des zones adjacentes au sein du gène FMR1 entrave la transcription, entraînant finalement une production réduite de la protéine FMR1 (FMRP). Cette protéine est exprimée dans les neurones, avec des niveaux particulièrement élevés de transcription génique dans le noyau basal (cerveau antérieur basal) et l'hippocampe. Une récente étude d'imagerie fonctionnelle de notre groupe a montré que les filles atteintes de l'X fragile avaient des niveaux d'activation cérébrale considérablement réduits dans le cerveau antérieur basal et l'activation de l'hippocampe lors d'une tâche de mémoire. Le noyau basal est un noyau cholinergique avec des connexions étendues au néocortex. Il est essentiel à l'attention visuospatiale chez les rongeurs et les primates et est présumé jouer un rôle similaire chez les humains. La découverte d'une diminution de l'activation basale du cerveau antérieur chez les filles atteintes de l'X fragile, considérée à la lumière des preuves histologiques montrant des niveaux élevés de transcription de FMR1 dans le noyau basal sain, suggère la possibilité d'un déficit cholinergique fonctionnel dans le syndrome de l'X fragile.

Le donépézil est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase qui ralentit la dégradation de l'acétylcholine synaptique, augmentant ainsi sa disponibilité. Il est approuvé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Il a été étudié dans plusieurs autres troubles neurologiques - y compris la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy et le syndrome de Down (avec et sans démence) - où il a montré divers degrés d'efficacité mais des degrés constamment élevés d'innocuité et de tolérabilité. L'objectif de l'étude proposée est de déterminer si l'amélioration de l'activité cholinergique avec le donépézil a des effets bénéfiques sur le comportement ou la cognition chez les sujets atteints du syndrome de l'X fragile.