Traitement de l'hypotension orthostatique dans l'insuffisance autonome

Les sujets seront admis au Centre de recherche clinique de l'Université Vanderbilt pour les études. La durée moyenne d'hospitalisation est de 7 jours. Au départ, une anamnèse complète et un examen physique seront effectués et le patient sera placé sur un régime pauvre en monamine, sans méthylxanthine, 150 mEq de sodium, 60-80 mEq de potassium.

Les tests suivants seront effectués :

1. Défi repas :

   Nous avons observé des effets profonds du régime alimentaire sur la pression artérielle chez de nombreux patients souffrant d'hypotension orthostatique. Certains patients ont perdu leur tension artérielle de 40 à 60 mmHg pendant la période postprandiale. La pression artérielle sera surveillée avec un appareil automatisé (Dinamap) après avoir nourri les patients avec un régime alimentaire standardisé.

2. Tests autonomes physiologiques :

   Les patients sont étudiés en décubitus dorsal, et la pression artérielle est surveillée avec un sphygmomanomètre ou un appareil automatisé (Dinamap, Finapres ou tonomètre).

   1. Test orthostatique : la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont mesurées en position couchée et debout. L'hypotension orthostatique sans augmentation adéquate de la fréquence cardiaque indique une insuffisance autonome. En revanche, la tachycardie orthostatique en l'absence de déplétion volémique s'observe dans « l'hypotension orthostatique hyperadrénergique ».
   2. Temps debout : Le temps pendant lequel le patient peut rester immobile donne une très bonne indication de sa capacité fonctionnelle.
   3. Respiration profonde : La fréquence cardiaque est surveillée avec un ECG et le patient est invité à respirer profondément 6 fois par minute pendant deux minutes. La variation du rythme cardiaque due à la respiration est une fonction autonome. La perte de cette arythmie respiratoire est révélatrice d'une défaillance autonome.
   4. Manœuvre de Valsalva : on demande au patient d'expirer contre une pression de 40 mmHg. Cela produit des changements transitoires de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque qui sont à médiation autonome et peuvent être surveillés avec un ECG. Le fait de ne pas observer les changements de fréquence cardiaque indique une insuffisance autonome.
   5. Hyperventilation : Le patient est invité à hyperventiler pendant 30 secondes. La réponse normale est une augmentation de la fréquence cardiaque et aucun changement significatif de la pression artérielle. Les patients souffrant d'insuffisance autonome ont de profondes réductions de la pression artérielle sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque.
   6. Poignée : Le patient est invité à maintenir une poignée pendant trois minutes. Des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sont observées chez les sujets normaux, mais pas chez les patients présentant une insuffisance autonome.
   7. Test presseur froid : Le patient est invité à placer une main dans de l'eau glacée pendant une minute. Les résultats sont similaires au test de la poignée.
   8. Dépistage de l'hypertension en décubitus dorsal : Nous mesurerons la tension artérielle toutes les deux heures pendant une nuit pour déterminer si le patient souffre d'hypertension en décubitus dorsal ou d'hypertension artérielle en position couchée.

3. Étude posturale :

   Le sang pour les catécholamines, les bradykinines, l'activité de la rénine plasmatique, l'aldostérone et l'angiotensine II plasmatique est prélevé alors que le patient est couché et debout. La pression artérielle est mesurée avec un sphygmomanomètre ou un appareil automatisé (Dinamap). Normalement, en adoptant la posture droite, l'activité plasmatique de la noradrénaline et de la rénine devrait doubler. Les patients présentant une insuffisance autonome présentent généralement de faibles niveaux en décubitus dorsal de l'activité de la noradrénaline et de la rénine qui n'ont pas augmenté en adoptant la posture verticale. En revanche, les patients souffrant d'hypotension orthostatique hyperadrénergique ont généralement des réponses normales ou exagérées.

4. Des collectes d'urine de douze heures pour les catécholamines, l'analyse d'urine, les protéines, le glucose, la créatinine, l'osmolalité, les électrolytes et les isoprostanes F2 seront collectées pour analyser l'excrétion des catécholamines (hormones produites par le système nerveux autonome), les marqueurs de stress oxydatif et pour évaluer la fonction rénale du patient.
5. Le sang sera prélevé à jeun à travers un cathéter intraveineux pour analyser le PAI-1, la CRP, les isoprostanes F2, les cytokines pro-inflammatoires et la fonction rénale.
6. L'ECG sera enregistré pendant que le patient est allongé et pendant que le patient est debout.
7. Les signes vitaux orthostatiques seront mesurés plusieurs fois par jour. Ce test consiste en la pression artérielle et la fréquence cardiaque mesurées pendant que le patient est allongé, puis répétées après 10 minutes de repos. Plusieurs lectures sont mesurées en séquence à l'aide d'un tensiomètre automatisé (Dinamap).

8. Test de la table inclinable : ce test utilise une table inclinable, qui est une table motorisée avec un repose-pieds. Le participant se repose tranquillement sur la table pendant que l'équipement de surveillance est assemblé. Des électrodes ECG sont appliquées sur la poitrine pour surveiller la fréquence et le rythme cardiaques. La pression artérielle sera mesurée avec un brassard appliqué sur un doigt. La tension artérielle sera également vérifiée périodiquement à l'aide d'un brassard de tensiomètre traditionnel enroulé autour du haut du bras. Des sangles de sécurité sont utilisées pour fixer le patient à la table afin d'éviter les chutes ou les instabilités lorsque la table est déplacée en position verticale. Une inclinaison tête haute progressive sera effectuée jusqu'à l'atteinte d'une pression artérielle systolique de 70 mm Hg ou l'apparition de symptômes liés à l'hypotension. L'évolution du débit cardiaque (capacité de pompage du cœur) sera mesurée par l'analyse de l'air respiré ("rebreathing test", Innocor). Cela se fera par un embout buccal relié à un sac plein d'air et de petites concentrations des gaz inactifs SF6 et N2O. Les sujets respireront normalement à travers un embout buccal relié à un sac pendant environ 5 minutes au départ, à 30º et à l'inclinaison maximale de la tête haute. Innocor est approuvé par la FDA pour la mesure du débit cardiaque des gaz inertes.

   Ce test peut ou non être effectué. Certains patients peuvent avoir déjà subi ce test ou il peut ne pas être pertinent pour un patient en particulier. Le chercheur principal décidera si ce test est effectué ou non.

9. Essais de médicaments thérapeutiques :

Nous essaierons différents médicaments pour déterminer si la tension artérielle s'améliore en position debout. Pour tous ces tests, la tension artérielle est contrôlée avec un sphygmomanomètre et la fréquence cardiaque avec un ECG. Les procédures sont détaillées ci-dessous.

Les patients seront à jeun en position assise tout au long de l'étude. Ils seront reliés à un tensiomètre automatisé (Dinamap). Trente minutes après les mesures de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque de base, ils recevront une dose du médicament à tester. La tension artérielle sera surveillée toutes les 5 à 15 minutes pendant jusqu'à quatre heures supplémentaires. La pression artérielle verticale, la fréquence cardiaque et le temps debout seront mesurés périodiquement tout au long de l'étude. Les patients seront invités à évaluer leurs symptômes à différents moments de l'étude.

Cette étude a été conçue pour déterminer les médicaments candidats optimaux et la thérapie pour le traitement de l'hypotension orthostatique. Les agents vasopresseurs potentiels ont été sélectionnés pour cette étude en raison de leur mécanisme d'action différent. Nous proposons également d'utiliser la combinaison de différents agents thérapeutiques.

Pour certains de ces tests, nous procéderons comme suit :

1. nous déterminerons l'effet du médicament sur les catécholamines et/ou les marqueurs de l'inflammation et/ou du stress oxydatif. Nous prélèverons un échantillon de sang au départ et après l'effet du médicament. Un verrou salin ou un petit cathéter intraveineux souple sera placé à cet effet. Pour chaque essai de médicament, la quantité de sang prélevé serait jusqu'à 6 cuillères à café. Le sang total prélevé pour tous les essais de médicaments ne dépasserait pas 36 cuillères à café.
2. Nous appliquerons une compression abdominale externe (jusqu'à 40 mm Hg) pour évaluer la capacité de cette méthode de contre-pression en combinaison avec un agent presseur à améliorer la tolérance orthostatique. Pour cela, on utilisera une ceinture abdominale avec une manchette gonflable placée en dessous, qui sera gonflée pour exercer une pression au niveau de l'ombilic en position debout. Les patients peuvent être assignés au hasard à une compression abdominale externe de 5 mm Hg (traitement fictif) et/ou de 20 à 40 mm Hg avec un bandage abdominal appliqué au départ de certains des essais thérapeutiques décrits ci-dessus. L'investigateur principal décidera quel médicament sera utilisé dans chaque essai.
3. Nous mesurerons l'évolution du débit cardiaque (capacité de pompage du cœur) en analysant l'air respiré ("rebreathing test", Innocor). Cela se fera par un embout buccal relié à un sac plein d'air et de petites concentrations des gaz inactifs SF6 et N2O. Les sujets respireront normalement à travers un embout buccal relié à un sac pendant environ 5 minutes avant et après le médicament. Innocor est approuvé par la FDA pour la mesure du débit cardiaque des gaz inertes.
4. Nous mesurerons le débit sanguin cérébral pour déterminer s'il peut être amélioré avec le médicament. Une artère cérébrale moyenne sera insonorisée en continu par échographie Doppler transcrânienne. Le transducteur sera fixé avec des serre-tête.
5. Nous appliquerons onze patchs collants sur le devant du corps pour mesurer l'impédance (résistance électrique). Cela nous permettra de déterminer les déplacements de fluides entre les segments du corps et d'obtenir une mesure continue du débit cardiaque et de la résistance périphérique.