Réponse à la phénylcétonurie à la tétrahydrobioptérine (BH4)

La phénylcétonurie (PCU) est une maladie autosomique récessive causée par un défaut de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH). cette incidence de PCU aux États-Unis est d'environ 1/15 000 naissances. La maladie est panethnique avec une prévalence plus élevée chez les personnes d'ascendance européenne. Récemment, un certain nombre de patients atteints de PCU ont montré une diminution marquée de leurs taux sanguins de Phe lorsque le cofacteur de l'HTAP, la tétrahydrobioptérine (BH4), était administré par voie orale. Tous ces patients présentaient des mutations de l'HTAP alors que le métabolisme de la BH4 était normal. Ces observations ont été confirmées par plusieurs centres dont une étude pilote menée dans nos établissements. Dans l'étude menée dans nos centres, nous avons identifié 21 des 36 patients testés qui ont répondu favorablement au BH4.

Reconnaissant les difficultés d'un régime alimentaire restreint en phénylalanine, une conférence de consensus des NIH sur la PCU tenue en 1999, a encouragé l'exploration de différentes modalités de traitement de la PCU, et BH4 fait partie de ces modalités. Cette proposition est une étude multicentrique de trois ans, en double aveugle contre placebo. Une charge orale de 10 mg/kg de BH4 sera administrée aux patients atteints de PCU pour identifier ceux qui répondent par une baisse de la Phe sanguine supérieure ou égale à 30 %. La Phe sanguine, la tyrosine et l'apport alimentaire seront déterminés au temps zéro et 24 heures après la charge. De ce groupe d'individus répondant au BH4, trente-six seront inscrits à l'étude en double aveugle. les sujets seront randomisés pour le traitement du groupe placebo. Ceux qui entrent dans l'essai auront des évaluations en temps zéro, y compris la Phe sanguine et la tyrosine, l'apport alimentaire, l'examen physique, la fonction rénale, la fonction hépatique et la numération globulaire complète (CBC). La Phe et la tyrosine et les apports alimentaires, deux avant l'étude et le temps zéro, seront moyennés et utilisés comme mesures de base.

Les sujets seront répartis au hasard pour prendre soit 10 mg/kg de BH4 par voie orale, soit un placebo sans BH4. La Phe sanguine, la tyrosine et l'apport alimentaire seront obtenus toutes les deux semaines tout au long de la période d'étude de 12 semaines. La fonction hépatique et la fonction rénale et les CBC seront obtenus mensuellement. Les effets secondaires seront évalués et notés. Les sujets seront chargés d'enregistrer des journaux de régime de deux jours avant le prélèvement sanguin de Phe tout au long de l'étude. Le rapport de consensus des NIH suggère de maintenir une Phe sanguine < 36 umol/l à moins de 12 ans ou jusqu'à 900 umol/l après 12 ans. Ces niveaux seront utilisés pour déterminer les paramètres d'efficacité de l'étude. Au bout de trois mois, la Phe sanguine et la tyrosine, l'apport alimentaire, l'examen physique, la fonction rénale, la fonction hépatique et le CBC seront effectués. À ce stade, l'efficacité du BH4 sera déterminée et tous les sujets poursuivront un traitement ouvert de 12 semaines au BH4 (10 mg/kg/jour), avec des évaluations recueillies comme dans la première phase de l'étude. Une fois que le sujet a eu les deux phases, il sera suivi pendant 3 mois supplémentaires. L'essai supplémentaire de 3 mois sur BH4 fournira des données de sécurité à long terme de 18 sujets qui ont pris BH4 dans la première et la deuxième phase de manière continue.