La créatine comme nouvelle stratégie thérapeutique dans la dépression

Dr Boris Nemetz et Prof. Joseph Levine M.D., Centre de santé mentale de Beer Sheva, Israël.

La créatine joue un rôle central dans l'homéostasie de l'énergie cérébrale, étant un tampon temporel et spatial pour les pools cytosoliques et mitochondriaux de l'adénosine triphosphate, monnaie énergétique cellulaire (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Des études récentes ont suggéré une utilisation accrue de l'oxygène par le cerveau suite à une supplémentation orale en créatine (Persky & Brazeua, 2001). La supplémentation en créatine est largement utilisée pour améliorer les performances sportives et a été testée dans le traitement des maladies neurologiques, neuromusculaires et athéroscléreuses avec peu d'effets secondaires (Persky & Brazeua, 2001).

La créatine pénètre dans le cerveau via un transporteur spécialisé dépendant du sodium. Dechent et al (1999) ont étudié l'effet d'une supplémentation orale en créatine de 20 g/jour pendant 4 semaines démontrant une augmentation significative de la concentration moyenne de créatine totale dans les régions du cerveau (8,7 % correspondant à 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo et al (2003) ont étudié la spectroscopie par résonance magnétique des métabolites de phosphate à haute énergie dans le cerveau humain suite à une supplémentation orale en créatine, rapportant que la créatine (0,3 g/kg/jour pendant les 7 premiers jours et 0,03 g/kg/jour pendant les 7 jours suivants jours) a augmenté de manière significative les niveaux de créatine dans le cerveau.

Les preuves accumulées suggèrent l'implication possible d'un métabolisme énergétique cérébral altéré dans la physiopathologie de la dépression (Mayberg, 1994). Des études d'imagerie cérébrale fonctionnelle (tomographie par émission de positrons et de photons uniques) ont montré une diminution du flux sanguin et du métabolisme dans les lobes frontaux et les ganglions de la base dans la dépression unipolaire (Kennedy et al, 2001 ; Derevets et al, 2002).

Des études de spectroscopie par résonance magnétique du proton ont étudié les niveaux cérébraux de composés contenant de la créatine. Kato et al (1992) ont rapporté que la phosphocréatine était significativement diminuée chez les patients sévèrement (par opposition à légèrement) déprimés. Dager et al (2004) ont étudié des patients bipolaires déprimés ou mixtes à l'aide d'une imagerie spectroscopique écho-planaire protonique bidimensionnelle, rapportant une corrélation inverse entre la gravité de la dépression et les niveaux de créatine dans la substance blanche.

Enfin, plusieurs études suggèrent que les agents ayant une activité antidépressive rapportée peuvent augmenter les niveaux cérébraux de composés contenant de la créatine. Sartorius et al (2003) ont utilisé la SRM pour étudier les changements métaboliques dans l'hippocampe des rats et ont démontré une augmentation significative du niveau de créatine induite par un traitement de choc électroconvulsif se produisant spécifiquement dans le groupe d'animaux qui avaient présenté un comportement de type dépression [impuissance apprise] avant l'ECT. .

La S-adénosyl-L-méthionine (SAM) et l'acétyl-L-carnitine - toutes deux signalées comme ayant des effets antidépresseurs - ont augmenté les niveaux de phosphocréatine cérébrale chez les sujets sains (Silveri et al, 2003) et chez les patients déprimés gériatriques (Pettegrew et al, 2002 ) respectivement.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent la possibilité d'utiliser une supplémentation orale en créatine pour augmenter les niveaux cérébraux de composés contenant de la créatine et donc, très probablement en modifiant le métabolisme des phosphates à haute énergie dans les zones cérébrales hypoactives, pour traiter les sujets souffrant de dépression majeure.

Étude ouverte sur la créatine dans la dépression : une étude préliminaire ouverte sur la créatine monohydrate (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N et Joseph Levine, soumis), a suggéré un effet bénéfique statistiquement significatif de l'augmentation de la créatine au traitement antidépresseur dans la dépression majeure résistante, mais précipitation possible d'un interrupteur maniaque dans la dépression bipolaire résistante (voir tableau 1 pour les résultats). Les effets indésirables étaient légers et transitoires et comprenaient des nausées légères et des flatulences.

Ww propose de réaliser un essai clinique complémentaire randomisé, en double aveugle, parallèle, de la créatine versus placebo ajoutée au traitement antidépresseur actuel dans le traitement du trouble dépressif majeur dans la phase précoce de l'épisode dépressif majeur résistant au traitement.

La phase précoce de l'épisode dépressif résistant au traitement est définie lorsque l'épisode dépressif résistant au traitement actuel ne dure pas plus de 6 mois.

Sur la base des résultats de l'étude ouverte présentés dans le Tab.1, nous émettons l'hypothèse qu'une telle étude montrera une différence statistiquement significative et cliniquement pertinente entre le traitement actif (créatine) et le placebo dans la conception d'essai complémentaire en double aveugle proposée ci-dessous.

Étudier le design

Cette étude est un essai clinique parallèle, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de 4 semaines examinant l'effet de la créatine par rapport au placebo ajouté au traitement antidépresseur de sujets souffrant de dépression majeure démontrant une absence de réponse adéquate au traitement antidépresseur actuel, administré à une dose adéquate pour au moins 3 semaines.

La créatine sera achetée auprès de Solgar LTD, Israël, où 1 comprimé contient 1 gramme.

Quarante patients consentants, femmes et hommes, âgés de 18 à 75 ans seront recrutés. Tous les sujets auront un diagnostic primaire de dépression majeure et, au moment du recrutement, connaîtront un épisode dépressif majeur d'une durée ≥ 3 semaines et < 6 mois. Les sujets ne seront éligibles pour participer à l'étude que s'ils obtiennent un score minimum de 18 points sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD) à 24 éléments et reçoivent un traitement antidépresseur conventionnel à dose adéquate pendant au moins 3 semaines avec pas plus de légère amélioration La numération globulaire, les fonctions hépatiques et rénales seront effectuées avant d'entrer dans l'étude, uniquement chez les patients qui ne les ont pas subies au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée dans l'étude.

Les patientes enceintes ou allaitantes, celles qui ont des conditions médicales cliniquement significatives ou instables, l'épilepsie ou des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie seront exclues de cette étude. Tous les participants seront surveillés chaque semaine et auront un accès téléphonique 24 heures sur 24 au chercheur, et ceux qui développeront des comportements suicidaires ou agressifs pouvant mettre en danger eux-mêmes ou les autres seront immédiatement retirés de l'étude.

Le chercheur évaluant le HAM-D ainsi que les autres échelles de l'étude sera aveugle au traitement complémentaire (créatine ou placebo). Vingt patients seront traités avec un supplément de créatine pendant 4 semaines (jusqu'à 10 grammes).

Les 20 autres patients recevront un supplément placebo pendant 4 semaines. Le traitement antidépresseur du patient ne sera pas modifié pendant la participation à l'étude.

Les benzodiazépines sont autorisées, mais la dose ne dépassera pas la dose équivalente de Lorazépam de 4 mg par jour.

Les données suivantes seront enregistrées au début de l'étude :

Données démographiques Données psychosociales Antécédents d'hospitalisation Conditions médicales comorbides Antécédents familiaux de troubles affectifs Traitements pharmacologiques antérieurs et réponse au traitement Schéma saisonnier de la symptomatologie dépressive

Les échelles suivantes seront remplies au début de l'étude et chaque semaine par la suite (semaines 1 à 4) :

Hamilton Depression Rating Scale (24 éléments) Clinical Global Impression Backwards digit span test Échelle d'évaluation des effets secondaires

Le principal critère de jugement sera la prédiction d'une diminution soutenue ≥ 50 % du score total de l'échelle de dépression de Hamilton (HAM-D) par rapport à la ligne de base ("réponse soutenue") et la présence d'une amélioration ≥20 % du score total HAM-D après 1 semaines de traitement (« amélioration précoce ») et la présence d'une amélioration du score total HAM-D ≥ 50 % après 1 semaine de traitement (« amélioration très précoce ») .

Références

Wyss M, Kaddurah- Daouk R. Métabolisme de la créatine et de la créatinine. Physiol Rev 2000; 80 : 1107-213.

Persky AM, Brazeau GA. Pharmacologie clinique du complément alimentaire monohydrate de créatine.

Pharmac Rev 2001; 53 : 161-76.

Dechent P., Pouwels PJ. Wilken B. et al. Augmentation de la créatine totale dans le cerveau humain après une supplémentation orale en créatine monohydrate.

Am J Physiol 1999; 277. R698-798.

Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. et al. Spectroscopie par résonance magnétique multinucléaire des métabolites de phosphate à haute énergie dans le cerveau humain suite à une supplémentation orale en créatine monohydrate.

Psychiatrie Res 2003 ; 123:87-100.

Mayberg HS. Dysfonctionnement du lobe frontal dans la dépression secondaire. J Neuropsychiatrie Clin Neuroscience 1994; 6:428-442.

Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Modifications du métabolisme régional du glucose dans le cerveau mesurées par tomographie par émission de positrons après traitement par la paroxétine de la dépression majeure.

Am J Psychiatry 2001 Jun;158(6):899-905.

Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Corrélats anatomiques fonctionnels du traitement antidépresseur évalués à l'aide de mesures TEP du métabolisme régional du glucose.

Eur Neuropsychopharmacol 2002 Dec;12(6):527-44.

Kato T, Takahashi S, Shioiri T, Inubushi T : Métabolisme cérébral du phosphore dans les troubles dépressifs détectés par spectroscopie de résonance magnétique du phosphore-31. J Affect Disord 1992; 26(4):223-30.

Dager SR, Friedman SD, Parow A, Demopulos C, Stoll AL, Lyoo IK, Dunner DL, Renshaw PF : Altérations métaboliques cérébrales chez les patients sans médicament atteints de trouble bipolaire.

Arch Gen Psychiatry 2004; 61(5):450-8.

Sartorius A, Vollmayr B, Neumann-Haefelin C, Ende G, Hoehn M, Henn FA : Augmentation spécifique de la créatine dans l'impuissance acquise induite par un traitement par choc électroconvulsif.

Neurorapport 2003 ; 14(17):2199-2200.

Silveri MM, Parow AM, Villafuerte RA, Damico KE, Goren J, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF : S-adénosyl-L-méthionine : effets sur l'état bioénergétique du cerveau et le temps de relaxation transversale chez des sujets sains.

Biol Psychiatrie 2003; 54(8):833-9.

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley JA, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ : étude 31P-MRS du traitement à l'acétyl-L-carnitine dans la dépression gériatrique : résultats préliminaires.

Trouble bipolaire 2002 ; 4(1):61-6.