Sirolimus pour la maladie auto-immune des cellules sanguines

Les patients présentant une destruction auto-immune des cellules hématopoïétiques ont fréquemment une maladie grave et débilitante nécessitant une prise en charge médicale agressive et fréquente. Ces patients sont souvent traités avec des médicaments immunosuppresseurs non spécifiques avec une efficacité limitée et des profils d'effets secondaires indésirables. Nous étudions l'utilisation d'un agent immunosuppresseur et anticancéreux, le sirolimus, chez des patients atteints d'un syndrome de cytopénie auto-immune : le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS). ALPS est un déficit immunitaire primaire causé par des mutations de la voie apoptotique Fas, entraînant une survie anormale des lymphocytes. Les manifestations cliniques chez les patients atteints d'ALPS comprennent généralement des cytopénies auto-immunes, une lymphadénopathie, une hépatosplénomégalie et une propension à développer des tumeurs malignes secondaires. Ainsi, jusqu'à présent, nous avons trouvé d'excellents résultats bien que le nombre total de patients traités soit faible.

Le sirolimus est un inhibiteur de la transduction du signal avec un profil d'effets secondaires tolérables. Le sirolimus a deux propriétés qui en font un agent intéressant pour traiter les patients atteints de syndromes de cytopénies auto-immunes, y compris ALPS. Premièrement, le sirolimus induit l'apoptose des globules blancs normaux et anormaux, le type de cellule dérégulé chez les patients atteints d'une maladie auto-immune. De plus, le sirolimus augmente un sous-ensemble de lymphocytes T appelés lymphocytes T régulateurs (Tregs). Les Tregs sont une population cellulaire conçue pour supprimer le système immunitaire et contrôler l'auto-immunité. Ces propriétés combinées rendent le sirolimus unique par rapport aux autres agents immunosuppresseurs. Il existe de nombreuses données précliniques et cliniques démontrant que le sirolimus est efficace chez les patients présentant une auto-immunité. En conséquence, nous émettons l'hypothèse que le sirolimus est un médicament sûr et efficace pour les patients présentant une destruction auto-immune des cellules sanguines.

Nous prévoyons de confirmer nos hypothèses en réalisant une série pilote chez des enfants atteints de cytopénies auto-immunes qui sont soit réfractaires au traitement standard, soit présentant une toxicité significative des traitements standard. Notre objectif principal est de définir les toxicités de l'administration de sirolimus par voie orale chez les enfants atteints de cytopénies auto-immunes. Nos objectifs secondaires sont d'évaluer l'efficacité du sirolimus chez les enfants atteints de cytopénies auto-immunes, de déterminer les niveaux résiduels de sirolimus lorsqu'il est utilisé chez ces patients et d'évaluer les effets du sirolimus sur les cibles intracellulaires de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR). Nous avons l'intention d'inscrire 50 enfants atteints de cytopénies auto-immunes et de les traiter pendant une période de 6 mois, cependant, si nous constatons que le sirolimus est efficace, nous prévoyons que ces enfants continueront à prendre du sirolimus pendant une période plus longue. Nous prévoyons que les résultats de ces travaux établiront que le sirolimus est un médicament efficace et bien toléré et mèneront directement à un essai clinique national de phase II de plus grande envergure.