Étude sur le traitement des déficits cognitifs dans la schizophrénie (TURNS)

L'étude proposée est une comparaison multicentrique, randomisée et en double aveugle de MK-0777 GEM 3 mg BID, MK-0777 GEM 8 mg BID et d'un placebo. L'échantillon total sera composé de 90 patients cliniquement stables atteints de schizophrénie DSM IV TR, avec 30 sujets randomisés dans chaque groupe. Une approche diagnostique de meilleure estimation sera utilisée, dans laquelle les informations de l'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition) (First et al, 1997) sont complétées par des informations provenant d'informateurs familiaux, d'anciens psychiatres , et les dossiers médicaux pour générer un diagnostic. Le nombre prévu de sujets à recruter dans chaque site est de 12-13. Il y aura une phase d'évaluation initiale avec placebo de 2 semaines, au cours de laquelle les sujets subiront un diagnostic de base ; médical, y compris un examen physique, ECG (électrocardiogramme), CBC (Complete Blood Count), panel métabolique complet, toxicologie urinaire et UA (analyse d'urine); psychiatrique; et neurocognitive, le niveau des symptômes et la capacité fonctionnelle et l'auto-évaluation des fonctions cognitives par le patient. De plus, tous les sujets subiront un examen de la vue à la lampe à fente. À la fin de la phase d'évaluation, les sujets seront randomisés pour recevoir l'une des deux doses de MK-0777 ou un placebo. La phase de traitement en double aveugle sera de 4 semaines. Les sujets recevront des évaluations des symptômes toutes les deux semaines et des évaluations hebdomadaires des effets secondaires et des signes vitaux. À la semaine 4, les sujets subiront une administration répétée de la batterie de tests neuropsychologiques et de la capacité fonctionnelle et de l'auto-évaluation par le patient des mesures de la fonction cognitive. Ces évaluations se dérouleront sur une période de deux jours. Les sujets auront des échantillons de sang prélevés pour les niveaux d'antipsychotiques et de MK-0777 à la semaine 4. Un ECG (électrocardiogramme) sera obtenu à la fin de l'étude en double aveugle. Des examens de la vue à la lampe à fente seront effectués à la fin de l'étude, 6 mois et 12 mois après la fin de l'étude. Après l'achèvement de la phase en double aveugle de 4 semaines, il y aura une phase de suivi de 4 jours au cours de laquelle les sujets seront réduits de la médication à l'étude.

Lieux de l'étude : L'étude sera menée dans le réseau d'étude des unités de traitement pour la recherche sur la neurocognition et la schizophrénie (TURNS), qui comprend sept sites : Columbia University School of Medicine (P.I. : Jeffrey Lieberman, M.D.) ; Duke University School of Medicine (P.I. : Joseph McEvoy, M.D.); Harvard University School of Medicine (P.I. : Donald Goff, M.D.) ; Centre de recherche psychiatrique du Maryland (MPRC) (P.I. : Robert W. Buchanan, M.D.) ; Nathan Kline Institute (P.I. : Daniel Javitt, M.D.) Université de Californie Los Angeles School of Medicine (P.I. : Steve Marder, M.D.) ; et l'École de médecine de l'Université de Washington (P.I. : John Csernansky, M.D.). Le TURNS est un contrat financé par le NIMH pour l'évaluation de nouveaux composés pour le traitement des troubles cognitifs dans la schizophrénie (HHSN 27820044 1003C ; P.I. : Steve Marder, M.D.). La gestion des données sera effectuée par l'unité de gestion des données des essais cliniques du Nathan Kline Institute sous la direction de Jim Robinson, M.S., et l'analyse statistique sera effectuée par le Dr Robert McMahon du Maryland Psychiatric Research Center. Les tests de laboratoire seront effectués par Quest Diagnostics.

Procédures:

Évaluations cliniques : les évaluations des symptômes comprendront l'échelle d'évaluation psychiatrique brève ; Échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS); Échelle de dépression de Calgary (CDS); et l'échelle d'impression globale clinique (CGI).

i) BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) : les quatre éléments de symptômes positifs (désorganisation conceptuelle, méfiance, comportement hallucinatoire et contenu de pensée inhabituel) seront utilisés pour mesurer les symptômes psychotiques positifs.

ii) SANS (Scale for Assessment of Negative Symptoms) : le score total SANS, moins les items globaux, l'affect inapproprié, la pauvreté du contenu du discours et les items d'attention, sera utilisé pour mesurer les symptômes négatifs. L'affect inapproprié, la pauvreté du contenu du discours et les items d'attention sont exclus car ils manquent de validité conceptuelle et parce que les résultats de l'analyse factorielle suggèrent que ces items ne sont pas étroitement liés aux symptômes négatifs.

iii) CDS (Calgary Depression Scale) : le score total CDS sera utilisé pour mesurer les symptômes dépressifs.

iv) CGI (Clinical Global Impressions) : l'élément CGI de gravité de la maladie sera utilisé pour évaluer les changements globaux

Évaluations de l'innocuité : les évaluations de l'innocuité comprendront l'échelle d'évaluation des symptômes extrapyramidaux (SAS) de Simpson Angus ; Échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS); et liste de contrôle des effets secondaires (SEC).

i) SAS : une version modifiée de 11 éléments du SAS sera utilisée pour évaluer l'EPS. ii) AIMS : est une échelle de 12 items, avec 7 items conçus pour évaluer les mouvements anormaux du visage, de la bouche, des extrémités et du tronc ; 3 items de jugement global ; et 2 éléments d'état dentaire actuel.

iii) SEC : est conçu pour évaluer les signes vitaux, les effets secondaires antipsychotiques courants et les effets secondaires indiquant une uvéite ou une cataracte.

Les sujets seront interrogés sur les événements indésirables à chaque visite et invités à appeler le site de l'étude s'ils ressentent des événements indésirables à un moment quelconque de l'étude. Tout événement indésirable grave, y compris le décès quelle qu'en soit la cause, qui survient chez tout sujet inscrit à cette étude ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement, qu'il soit lié ou non au produit expérimental, sera signalé à Merck & Co., Inc. Dans les 24 heures.

Évaluations fonctionnelles : les évaluations fonctionnelles comprendront l'évaluation des compétences basées sur la performance (UPSA) de l'UCSD et l'échelle d'évaluation de la cognition de la schizophrénie (SCoRS).

i) UPSA : est conçu pour évaluer les compétences dans cinq domaines : les tâches ménagères, la communication, les finances, le transport et la planification d'activités récréatives. Les sujets sont invités à effectuer des tâches dans chacun de ces domaines et notés en fonction de leur capacité à accomplir la tâche. L'UPSA prend 25 à 30 minutes à administrer.

ii) SCoRS : est une échelle d'évaluation conçue pour obtenir des informations du sujet et de l'informateur sur le niveau de fonction cognitive du sujet. Les versions sujet et informateur comportent toutes deux 20 éléments. Les entretiens avec les sujets et les informateurs durent de 10 à 15 minutes.

Évaluations neurocognitives : la batterie neuropsychologique NIMH MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia Research), le test de lecture de Wechsler pour adultes (WTAR), le test N-Back ; et le test de performance continue (CPT-AX) sera utilisé pour évaluer la fonction cognitive. La batterie neuropsychologique NIMH MATRICS comprend des mesures de : a) mémoire de travail ; b) attention/vigilance ; c) mémoire verbale ; d) mémoire visuelle ; e) vitesse de traitement ; f) résolution de problèmes ; et g) la cognition sociale. Le N-Back et le CPT-AX sont tous deux des mesures informatisées du comportement cognitif dépendant du cortex préfrontal.

Dépistage : Le diagnostic de schizophrénie sera confirmé par un chercheur psychiatre à l'aide d'une version modifiée de l'entrevue clinique structurée pour le DSM IV (SCID). Le BPRS, le SANS, le CDRS et le SAS seront administrés pour vérifier que les critères d'inclusion sont remplis. Les sujets subiront un examen de la vue à la lampe à fente.

Phase d'évaluation préliminaire de 2 semaines : Au cours de la phase d'évaluation préliminaire de 2 semaines, les sujets recevront un placebo. Ils seront soumis à des évaluations de base des symptômes, médicaux, de sécurité et neurocognitives. Les sujets subiront un examen physique; comprenant un examen neurologique, un électrocardiogramme ; et tests de laboratoire des fonctions des principaux organes (c.-à-d. NFS (numération sanguine complète), tests de la fonction hépatique, électrolytes, glucose, BUN/créatinine, analyse d'urine (UA), toxicologie de l'urine et fonctions thyroïdiennes). Les taux d'antipsychotiques de base seront recueillis. Toutes les femmes subiront un test de grossesse, à moins qu'elles ne soient ménopausées chirurgicalement ou hormonalement.

Phase de traitement en double aveugle de 4 semaines : L'étude est une étude en double aveugle contrôlée par placebo de 4 semaines. Les sujets seront randomisés pour recevoir soit : MK-0777 GEM 3 mg BID ; MK-0777 GEM 8 mg BID ; ou placebo. Le pharmacien du site non aveugle sera informé de l'affectation du traitement et dispensera les médicaments de l'étude. Les sujets recevront des évaluations des symptômes toutes les deux semaines et des évaluations hebdomadaires des effets secondaires et des signes vitaux. À la semaine 4, les sujets subiront une administration répétée de la batterie de tests neuropsychologiques et de la capacité fonctionnelle et de l'auto-évaluation par le patient des mesures de la fonction cognitive. Ces évaluations se dérouleront sur une période de deux jours. À la semaine 4, les sujets subiront également un examen oculaire répété à la lampe à fente. Nous essaierons également de contacter et de programmer les sujets qui ont abandonné l'étude avant la semaine 4 pour l'examen de la vue à la lampe à fente de la semaine 4. Enfin, les sujets auront des échantillons de sang prélevés pour les niveaux d'antipsychotiques et de MK-0777 à la semaine 4.

Évaluations de suivi de 6 mois et 12 mois : Tous les sujets, qu'ils aient ou non terminé la phase de traitement en double aveugle de 4 semaines, seront contactés et programmés pour des examens de suivi de la vue à la lampe à fente.

Randomisation : les sujets seront assignés au hasard à un placebo ou à l'une des deux doses de traitement expérimental dans des strates définies par site.

Recrutement : Le recrutement de sujets potentiels sera effectué en examinant les dossiers des sujets afin de déterminer leur admissibilité en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion. Une fois les dossiers éligibles identifiés, les sujets potentiels seront informés individuellement et/ou en groupe de l'étude.