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Prévention des complications maternelles et périnatales par l'énoxaparine chez les femmes ayant des antécédents de prééclampsie sévère (HEPEPE)

16 janvier 2016 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Héparine de bas poids moléculaire, énoxaparine, pour prévenir les issues maternelles et périnatales indésirables chez les femmes ayant déjà eu une prééclampsie sévère à moins de 34 semaines de gestation. Un essai randomisé prospectif

La prééclampsie (PE) complique 2 à 8 % des grossesses. Elle est associée à un risque accru d'effets indésirables maternels (décès, éclampsie, décollement placentaire, syndrome HELLP) et périnataux (décès périnatal, retard de croissance, prématurité). Le seul traitement définitif de l'EP reste l'interruption de grossesse. Par conséquent, la prévention de l'EP reste un défi important. L'aspirine à faible dose peut être utilisée dans la prévention de l'EP, en particulier chez les femmes qui ont eu une prééclampsie sévère avant 34 semaines. Son efficacité est cependant très faible. Récemment, il a été suggéré que l'héparine de bas poids moléculaire pourrait être utile dans la prévention de l'EP.

Le but de cette étude est d'analyser l'utilité de l'énoxaparine 4000 UI/jour dans la prévention d'une morbidité maternelle ou périnatale composite (survenue d'un des événements suivants : décès maternel, EP, retard de croissance fœtale, décollement placentaire, décès périnatal ) chez les femmes ayant déjà eu une prééclampsie sévère à moins de 34 semaines de gestation. Pour répondre à cette question, les investigateurs proposent de mener un essai prospectif randomisé multicentrique qui comparera deux groupes en parallèle : un groupe où les femmes auront une association énoxaparine 4000 U/j et aspirine 100 mg/j et un autre groupe où les femmes auront seulement de l'aspirine 100 mg/jour. Le nombre de patients nécessaires est de 255 (avenant n°2-approuvé le 12/06/2011) .

Aperçu de l'étude

Description détaillée

  1. Objectif de l'étude : Déterminer si l'énoxaparine de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) diminue le taux de morbidité composite maternelle et périnatale chez les femmes ayant déjà eu une prééclampsie sévère survenue à moins de 34 semaines de gestation.
  2. Patients et méthodes : Essai multicentrique, prospectif, randomisé comparant 2 groupes de patients :

    • Premier groupe traité par aspirine 100 mg/jour jusqu'à 35 semaines de gestation et énoxaparine sous-cutanée 4000 UI/jour jusqu'à l'accouchement.
    • Deuxième groupe traité avec de l'aspirine 100 mg/jour seule jusqu'à 35 semaines de gestation.

    Lors de la première visite prénatale entre 7 et 13 semaines, les critères d'inclusion et d'exclusion seront recherchés. La randomisation sera effectuée par un logiciel Internet. Elle sera réalisée par centre.

    Après randomisation lors de la première visite prénatale, les patientes seront affectées à l'aspirine-énoxaparine ou à l'aspirine seule comme mentionné ci-dessus. L'énoxaparine sera arrêtée le jour de l'accouchement ou après la survenue d'une complication nécessitant l'accouchement. La gestion de la grossesse sera effectuée conformément aux recommandations des soins standard. Chaque mois, des prélèvements sanguins seront effectués pour la numération plaquettaire et l'analyse des facteurs angiogéniques (sFlt1, sEng, PlGF libre et VEGF). De plus, un échantillon de sang sera prélevé lors de la première visite prénatale pour un bilan de thrombophilie (Prot C, facteur V Leiden, polymorphisme du gène de la prothrombine). Seuls les résultats de la numération plaquettaire seront remis aux investigateurs locaux au cours de l'étude. Toutes les autres analyses seront réalisées à la fin de l'étude par le Pr Gris au NIMES, et seront en aveugle aux résultats cliniques.

  3. Analyse statistique : Les femmes ayant des antécédents de prééclampsie sévère à moins de 34 semaines de gestation ont un risque de 40 % de survenue d'une morbidité composite (résultat principal défini ci-dessus) lors de la prochaine grossesse. Une diminution de 33% de la morbidité composite définie ci-dessus chez les femmes traitées par énoxaparine HBPM est considérée comme efficace. Avec un risque alpha de .05 et un risque bêta de .20, le nombre de patients nécessaires est de 255 (avenant n°2-approuvé le 12/06/2011) . Cet essai sera analysé comme une « étude en intention de traiter ». Aucune analyse intermédiaire pour le résultat principal ne sera effectuée. Les résultats seront stratifiés par centre.

    Le résultat principal (variable catégorielle) sera analysé par le test du chi carré. Les résultats secondaires seront analysés par test du chi carré pour les variables catégorielles ou ANOVA pour les variables continues.

    La signification statistique sera considérée avec une valeur p

  4. Registre des patients non inclus : Chaque patient ayant été non éligible à l'essai sera noté dans un registre ainsi que le motif d'exclusion.
  5. Comité indépendant d'analyse des résultats indésirables : un comité indépendant analysera les résultats indésirables maternels et périnataux avant l'analyse statistique à la fin de l'étude. Cette analyse sera réalisée en aveugle pour le traitement alloué aux patients.
  6. Définitions :

    • Prééclampsie : La prééclampsie est définie par l'association d'une hypertension gestationnelle (après 20 semaines de gestation, une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg, persistant au moins à 4 heures d'intervalle, ou une pression artérielle diastolique persistante > 110 mmHg) et protéinurie (protéinurie sur 24 heures > 300 mg, ou au moins 1+ persistant à au moins 4 heures d'intervalle).
    • Retard de croissance fœtale : Le retard de croissance fœtale est défini par un poids à la naissance < 10e centile.
    • Décollement placentaire : Le décollement placentaire est défini par l'association d'un saignement et de l'un des critères suivants :

      • Rythme cardiaque fœtal anormal,
      • Douleur abdominale,
    • Décès périnatal : Le décès périnatal est un décès qui survient pendant la période fœtale ou néonatale, à partir de la 22e semaine de gestation jusqu'au 28e jour de la vie.
    • La prééclampsie sévère est définie, chez une femme atteinte de prééclampsie, par la présence de l'un des critères suivants :

Maternel:

  • Hypertension artérielle sévère (pression artérielle systolique > 160 MmHg et/ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg),
  • Maux de tête persistants ou troubles visuels,
  • Douleur épigastrique persistante ou RUQ,
  • protéinurie 24h ≥ 5gr,
  • Oligurie < 500 ml/24h, ou créatinine sérique > 120 µmol/L,
  • Éclampsie,
  • Œdème pulmonaire,
  • Rupture,
  • Numération plaquettaire < 100 000/ µL,
  • lactate déshydrogénase (LDH) > 600U/L, aspartate transaminase (ASAT) > 2 normales.

Fœtal:

  • Retard de croissance fœtal sévère (< 5ème centile)
  • Oligohydramnios sévère.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

257

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

      • Creteil, France
        • Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  • Patient ≥ 18 ans
  • Patiente ayant déjà eu une prééclampsie sévère survenue à moins de 34 semaines de gestation
  • Patient entre 7 et 13 semaines +6 jours à la première visite prénatale
  • Grossesse unique
  • Affiliation à la sécurité sociale
  • Consentement éclairé donné après avoir reçu des informations sur l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Patient sous protection légale
  • Incapacité de signer un consentement écrit
  • Incapacité à suivre le protocole en raison d'une maladie psychiatrique
  • Antécédents de thromboembolie veineuse profonde au cours d'une grossesse précédente
  • Besoin d'héparine de bas poids moléculaire pendant la grossesse
  • Antécédents de thrombose artérielle
  • Patient porteur d'une prothèse valvulaire cardiaque nécessitant une anticoagulation pendant la grossesse
  • Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min, ou créatinine sérique > 180 µmol/L
  • Maladie hémorragique antérieure
  • Une maladie qui peut saigner (ulcère gastrique)
  • Syndrome des anticorps antiphospholipides
  • Allergie à l'aspirine
  • Allergie aux héparines
  • Thrombocytopénie liée à l'utilisation d'héparine
  • Thrombocytopénie
  • Antécédent d'ostéoporose
  • Incapacité à faire une injection sous-cutanée d'héparine
  • Poids > 100 kg
  • Patient inclus dans un autre essai interventionnel
  • Patient positif pour les anticorps anti-phospholipides
  • Patient positif pour le VIH ou le VHC ou le HBS

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lovenox® , 4000 UI/jour (+ Aspegic®)
Lovenox® (énoxaparine), 4000 UI/jour (+ Aspegic® (Aspirine), 100 mg)
Solution injectable 4000 UI
Comparateur actif: Aspégic®, 100 mg/jour
Aspegic® (Aspirine), 100 mg/jour
100 mg/jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Le critère de jugement principal est une morbidité composite qui peut survenir : décès maternel, ou décès périnatal, ou prééclampsie, ou décollement placentaire, ou retard de croissance fœtale.
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Récidive de la prééclampsie seule
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Récidive de prééclampsie sévère
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Restriction de croissance fœtale seule
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Restriction de croissance fœtale sévère (< 5e centile)
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Décès périnatal seul
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Décès néonatal
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Aruption seule
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Décès maternel
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Perte fœtale (10-21 semaines)
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Mort fœtale
Délai: de 15 semaines à la livraison
de 15 semaines à la livraison
Récidive de prééclampsie contrôlée par analyse de thrombophilie (polymorphisme du facteur V Leiden, polymorphisme du gène de la prothrombine G20210A)
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Récidive de prééclampsie contrôlée par facteurs angiogéniques (VEGF et PlGF libres, sFlt1, sEng)
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Morbidité néonatale (transfert en USIN, durée d'hospitalisation, ventilation mécanique > 24 heures, syndrome de détresse respiratoire, entérocolite nécrosante, leucomalacie périventriculaire, dysplasie bronchopulmonaire, hémorragie intraventriculaire grade III-IV)
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Toxicité de l'énoxaparine : hémorragie, réaction cutanée, thrombocytopénie (
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
Fracture de l'os
Délai: de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement
de la randomisation jusqu'à un mois après l'accouchement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bassam Haddad, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 septembre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 septembre 2009

Première publication (Estimation)

30 septembre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

20 janvier 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 janvier 2016

Dernière vérification

1 janvier 2016

Plus d'information

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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