Étude du fonctionnement du corps au repos et à l'exercice dans le syndrome de Freeman-Sheldon et les affections apparentées (FSS-EDICT I)

Cette étude est un projet de recherche initié par l'étudiant diplômé en recherche (Mikaela I. Poling) et assisté par le chercheur en génétique clinique et étudiant diplômé (Andrés Morales) dans la réalisation partielle des exigences de leur maîtrise en physiologie clinique et appliquée, en cours d'approbation, direction et supervision de l'étude PI (Rodger J. McCormick).

Importance de l'étude actuelle :

Le SFS est un trouble neuromusculosquelettique humain rare présent avant la naissance, impliquant principalement des déformations des membres et craniofaciales. Il n'y a pas d'études prospectives portant sur les paramètres physiologiques, qui sont nécessaires pour permettre la compréhension de la pathologie sous-jacente et de la physiopathologie du syndrome de Freeman-Sheldon. Élucider tout écart dans les paramètres physiologiques de base et de stress chez les patients FSS par rapport aux valeurs normales standard et aux sujets témoins normaux est d'une importance cruciale pour adapter les interventions thérapeutiques à cette population de patients difficile.

Arrière-plan:

Vanek et al. (1986) ont proposé que le spectre FSS soit une myopathie congénitale non progressive, donnant des preuves pathologiques et électromyographiques (EMG). Ils ont trouvé du tissu fibreux blanc dans des fibres musculaires histologiquement normales, entraînant des EMG anormaux.

Toydemir et al. (2006) ont montré que des mutations dans la chaîne lourde 3 de la myosine embryonnaire (MYH3) provoquaient un phénotype FSS classique, dans lequel ils ont criblé 28 proposants. Chez 20 patients, de nouvelles mutations faux-sens ont provoqué la substitution de l'arginine en position 672 (arg672) par l'histidine ou la cytosine ; arg672 se trouve dans toutes les protéines de myosine post-embryonnaire. Sur les six patients restants chez qui des mutations ont été trouvées, trois avaient de nouvelles mutations faux-sens ou familiales ; trois autres patients présentant une expression sporadique avaient de nouveaux, qui ont également été trouvés dans le syndrome de Sheldon-Hall (SHS); deux patients n'avaient pas de mutations reconnues. Ils ont postulé que ces variations alléliques à arg672 pourraient affecter la liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). On ne sait pas comment ces mutations pourraient être corrélées aux phénotypes observés. Leur laboratoire, y compris Stevenson et al. (2006) ont également présenté des preuves solides que le FSS et le SHS et les arthrogryposes distales similaires (DA) étaient des entités distinctes basées sur le phénotype, l'histoire naturelle et le génotype.

Portillo et al. (données non publiées), dans l'étude des biopsies de leur patient, n'ont trouvé aucune preuve de muscle dans l'orbiculaire supérieur et ont trouvé une taille de fibre très variable comme caractéristique pathologique unique dans une seule biopsie du vaste latéral. Cliniquement, leur patient, qui présentait à ce jour l'expression la plus sévère de FSS, ne présentait aucune fonction de la paupière supérieure et un tonus musculaire, un volume et une force raisonnables dans la cuisse. Ces résultats suggèrent une affectation syndromique variable selon la région du corps. Ils ont signalé une dyspnée d'effort et une tachycardie au repos, sans caractéristiques pathologiques, dans leurs informations patientes et anecdotiques concernant la dyspnée d'effort chez deux autres patients adultes FSS. Ils ont également documenté la survenue d'une fièvre épisodique inexpliquée, apparemment induite par le stress, chez leur patient, qui ressemblait à la triade clinique de l'hyperthermie maligne (MH) de l'hyperthermie, de la tachycardie et de la rigidité musculaire.

En plus de l'âge, du sexe, du statut d'activité physique et des maladies et handicaps concomitants, la consommation maximale d'oxygène, une fonction de la capacité d'exercice, est génétiquement contrôlée et, comme déjà documenté dans d'autres troubles musculaires, les épisodes fébriles idiopathiques rapportés par Portillo et al . peuvent partager des similitudes physiologiques et biochimiques avec l'anomalie musculaire congénitale bien définie MH, qui survient classiquement lorsque des personnes sensibles reçoivent des anesthésiques inhalés, tels que l'éther et l'halothane, ou des relaxants musculaires dépolarisants pendant la chirurgie. Ensemble, ces observations cliniques suggèrent qu'il pourrait y avoir une relation syndromique avec la capacité d'exercice et le développement d'un syndrome fébrile de type MH, et il sera important de démontrer ces résultats dans un cadre expérimental contrôlé.

Des différences significatives entre les arthrogryposes distales similaires (DA) peuvent exister, par rapport à ce qui précède, et il sera également important de définir expérimentalement. Les données concernant la physiologie de base et de stress dans le FSS et les DA similaires pourraient aider à définir plus précisément les phénotypes distincts de DA cliniquement similaires au FSS, contribuant ainsi à la classification nosologique du FSS et des entités apparentées. Cette étude comprendra le FSS, le syndrome de Sheldon-Hall, le DA de type 1 et le DA de type 3.