Modification des gènes dans la neurofibromatose 1 (NFGENMODIF)

La neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante rare avec une incidence d'une naissance sur 3000. Le gène NF1 est situé en 17q11.2. La pénétrance est proche de 100 % à l'âge de 8 ans et les mutations de novo représentent la moitié des cas. Le produit du gène NF1 est la neurofibromine, une protéine contrôlant la différenciation et la prolifération cellulaire. L'expression phénotypique est variable même dans la même famille. La neurofibromatose 1 se caractérise par des taches café au lait, des taches de rousseur des plis, des nodules de Lisch' (hamartomes de l'iris) et des neurofibromes multiples. Les manifestations de la neurofibromatose 1 sont pléiotropes, potentiellement sévères et imprévisibles. La morbidité et la mortalité associées à la neurofibromatose 1 sont liées à des complications, des gliomes des voies optiques, des neurofibromes du rachis ou des nerfs périphériques, des troubles des apprentissages, des scolioses et des anomalies osseuses et des vasculopathies. Les chercheurs ont déjà démontré l'existence de modificateurs, des gènes modifiant l'expression phénotypique de la neurofibromatose 1 (Hum Mol Genet. 2009;18(15):2768-78). En effet, une analyse quantitative de la variabilité inter et intrafamiliale réalisée avec les données de la base de données phénotype/génotype investigateurs a montré une forte composante génétique pour la plupart des traits cliniques étudiés avec une héritabilité estimée de 44 et 45% pour les neurofibromes sous-cutanés et plexiformes, à 66% pour petites taches de café au lait. Les chercheurs ont également montré que le gène NF1 avait un effet mineur sur la variabilité phénotypique. Les résultats des investigateurs suggèrent l'implication de gènes non liés au gène NF1. L'identification de ces variants appelés modificateurs du phénotype est possible grâce à la vaste collection de patients de l'investigateur et à sa puissance statistique. Le but de la présente étude est d'identifier dans le génome humain des variants génétiques dans le schéma évolutif de la manifestation la plus fréquente de la neurofibromatose 1, les neurofibromes. Les études d'association génétique sont les plus adaptées à cette fin. La banque des investigateurs comprend à l'heure actuelle 1099 patients de 575 familles avec génotypes, phénotypes et échantillons d'ADN.

Les enquêteurs incluront 450 cas index de plus pour avoir environ 1000 patients indépendants atteints de neurofibromatose 1 afin d'obtenir une puissance statistique de 90% pour détecter des variants de fréquence 30% dans la population générale et ayant un effet d'odds ratio de 2 pour le trait étudié. Les chercheurs utiliseront Affymetrix® Genechips 6.0 couvrant bien l'ensemble du génome.

L'identification des variants fournira une nouvelle compréhension de la physiopathologie et de nouvelles cibles de traitement.