Effets du citalopram sur l'état de manque et la disponibilité des récepteurs de la dopamine chez les alcooliques (CECDRAAD)

Description de l'étude proposée A. Base scientifique : L'abus et la dépendance à l'alcool représentent un éventail de comportements inadaptés ayant un impact énorme sur la santé publique, en particulier pour la population des anciens combattants américains. Les symptômes dépressifs sont fréquemment associés aux troubles liés à la consommation d'alcool, mais malgré l'utilisation fréquente d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans la pratique clinique, les essais cliniques avec ces agents pour les troubles liés à la consommation d'alcool ont donné des résultats mitigés concernant leur impact sur le comportement de consommation d'alcool.

La caractérisation des sujets alcoolodépendants sur la base des variables démographiques, de la sévérité de la dépendance et de la symptomatologie psychiatrique a révélé une divergence de réponse au traitement par ISRS parmi les différents sous-types d'alcooliques (moins sévères "Type A" vs plus sévères "Type B " dépendance à l'alcool. Les alcooliques de type A ont montré une tendance à la diminution du comportement d'alcool dans les essais cliniques avec les ISRS, tandis que les alcooliques de type B ont montré une tendance dans la direction opposée. La littérature n'offre pas d'explication pour cette divergence, et par conséquent, il n'est pas clair comment ces résultats de recherche peuvent être appliqués cliniquement.

Comme la perfusion intraveineuse (iv) de citalopram (40 mg) contourne le métabolisme hépatique, une seule perfusion produit une concentration cliniquement pertinente dans le cerveau humain, et la concentration cérébrale reste stable jusqu'à 4 h après la perfusion et est bien tolérée. Une seule perfusion réduit le potentiel de liaison aux récepteurs de la dopamine striatale d'une ampleur comparable à l'effet d'un traitement chronique par citalopram oral, tel que mesuré par tomographie par émission de positrons (TEP). L'expérience subjective du besoin d'alcool chez les personnes alcoolo-dépendantes a été associée à une diminution de la disponibilité des récepteurs de la dopamine dans le striatum via la TEP.

Importance de la recherche : L'abus d'alcool et la dépendance à l'alcool surviennent à un taux plus élevé chez les vétérans que dans l'ensemble de la population américaine, et la présence de symptômes dépressifs comorbides amplifie les risques pour la santé des vétérans concernés. Bien que des médicaments approuvés par la FDA soient disponibles pour traiter la dépendance à l'alcool, leur efficacité globale est faible par rapport aux traitements psychosociaux disponibles. Étant donné que les ISRS sont fréquemment utilisés chez les populations de vétérans présentant des symptômes dépressifs et des troubles liés à la consommation d'alcool, il est certain que de nombreux vétérans ayant une dépendance à l'alcool de type B reçoivent une intervention pharmacologique qui peut exacerber leur comportement de consommation d'alcool, augmentant ainsi la morbidité. Une meilleure compréhension des variables cliniques au niveau du patient qui peuvent conférer une mauvaise réponse au traitement par ISRS donnerait aux cliniciens de meilleurs outils pour distinguer les vétérans alcoolodépendants susceptibles de s'aggraver et empêcher ce qui était censé être une intervention médicale bénéfique d'aggraver la situation d'un vétéran. parcours clinique. Cette recherche est bien adaptée à une population de vétérans en raison de la forte proportion de vétérans ayant une dépendance à l'alcool.

C. Objectifs du programme : Le candidat possède une solide expérience en psychiatrie clinique de la toxicomanie, et il cherche à atteindre deux objectifs grâce au programme de formation proposé : 1) devenir un expert dans le domaine de la recherche sur la dépendance à l'alcool chez l'homme, et 2) apprendre des techniques. de la recherche TEP. L'environnement de travail du candidat au West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), en collaboration avec des collègues de l'UCLA, fournit une infrastructure idéale pour cette formation. Il sera encadré par des experts renommés dans ces domaines, les Drs. Arthur Brody et Edythe London. Les mentors ont plusieurs études en cours financées par des subventions des NIH et VA dans la recherche sur l'alcool et d'autres troubles de dépendance avec des liens étroits avec l'infrastructure de recherche VA PET. Dans le cadre de la formation, le candidat suivra plusieurs cours et ateliers à l'UCLA sur des sujets fondamentaux de neuroimagerie pertinents pour la TEP (statistiques, neuroimagerie, neuroanatomie), ainsi que des cours sur les bases neurobiologiques de la dépendance. Il assistera également à des conférences annuelles sur la dépendance à l'alcool (réunion annuelle de la Société de recherche sur l'alcoolisme) et en neuroimagerie (par exemple, la réunion annuelle de la Société de médecine nucléaire) et rencontrera régulièrement des mentors. Le candidat prévoit de soumettre une subvention NIH R01 et / ou VA Merit Review vers la fin de la période d'attribution. À long terme, il envisage de fonder une carrière de chercheur indépendant en étudiant les approches neuropharmacologiques pour traiter et comprendre les troubles liés à la consommation de substances, en se concentrant principalement sur l'alcool.

D. Conception et méthodes du projet : Ce projet propose d'étudier 20 individus dans chacun des 3 groupes (dépendance à l'alcool de type A, dépendance à l'alcool de type B et sujets témoins sains) pour une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, intra-sujets, ambulatoire. étude avec du citalopram iv (40 mg et une solution saline, dans un ordre contrebalancé) et une TEP [18F]fallypride. Les participants doivent être en bonne santé physique, n'avoir aucun antécédent de symptômes compliqués de sevrage alcoolique (par exemple, convulsions, delirium tremens), être âgés de 21 à 55 ans et ne prendre aucun médicament psychoactif. La typologie chez les sujets alcoolodépendants sera évaluée d'après Kampman et al. (2007). Le projet vise à : 1) Déterminer si le citalopram iv (40 mg) affecte les mesures du besoin impérieux d'alcool par rapport à une perfusion témoin de solution saline iv en aveugle ; 2) pour déterminer le changement dans la disponibilité du récepteur D2/3 du récepteur de la dopamine striatale (mesurée en tant que potentiel de liaison pour le radiotraceur) avec du citalopram iv (40 mg) par rapport à une solution saline iv par [18F]fallypride PET scan ; et 3) évaluer si les changements dans la disponibilité des récepteurs striataux D2/3 avec le citalopram iv (40 mg, par rapport au contrôle salin iv) sont liés aux mesures du besoin impérieux d'alcool chez les sujets.

E. Description des interventions/traitements : grâce à la publicité sur Internet, les participants intéressés seront invités à appeler un numéro de téléphone pour un dépistage téléphonique anonyme, et les personnes qui réussissent le dépistage par téléphone seront invitées à la WLAVA pour une visite de dépistage. Les sujets potentiels répondront aux critères de dépendance à l'alcool (via le SCID ; à l'exception des sujets témoins), n'auront pas d'utilisation actuelle de médicaments psychotropes, seront en bonne santé physique (tel qu'évalué par les antécédents cliniques, l'examen physique et les analyses de laboratoire) et n'auront dépendance à d'autres substances d'abus (SCID; en dehors de la nicotine). Après le dépistage, les participants qualifiés seront invités à participer à une imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs) à des fins d'enregistrement par TEP, et à deux sessions expérimentales d'une journée à WLAVA, où ils subiront des perfusions de citalopram iv (40 mg et solution saline, double aveugle); au moins une semaine séparera les jours de perfusion pour permettre aux participants de revenir au fonctionnement de base entre les sessions. Après chaque perfusion, les participants subiront ~ 30 min de questionnaires papier et informatiques conçus pour évaluer les mesures de l'humeur et d'autres symptômes psychiatriques, et ~ 15 min d'évaluation du besoin d'alcool de base et induit par les signaux. Par la suite, les participants subiront une TEP [18F]fallypride (~ 2h) pour évaluer la disponibilité des récepteurs striataux D2/3. Une fois les perfusions et les TEP terminées, les participants quitteront l'étude. Les participants seront rémunérés pour leur participation conformément aux directives de recherche VA.