Cabozantinib-S-Malate dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant aux hormones

Critère d'intégration:

• Le sujet a un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement avec des signes radiologiques de métastases
• Si le patient prend des anti-androgènes, ceux-ci doivent être interrompus, au moins 4 semaines avant pour le flutamide et au moins 6 semaines pour le bicalutamide ou le nilutamide
• Au moins 14 jours doivent s'être écoulés entre la radiothérapie antérieure et les métastases osseuses du cancer de la prostate
• Le patient a reçu au maximum un schéma de chimiothérapie antérieur pour un cancer de la prostate métastatique
• Les patients doivent démontrer une progression de la maladie pendant ou après le traitement systémique le plus récent, soit par l'antigène spécifique de la prostate (PSA), de nouvelles métastases osseuses ou par des critères de maladie mesurables conformément aux directives RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• Les patients doivent avoir reçu soit un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), soit un analogue de la LHRH et un anti-androgène pour le cancer de la prostate métastatique
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Le traitement aux bisphosphonates peut être poursuivi s'il a commencé avant l'inscription au protocole
• Les patients doivent avoir des lectures de tension artérielle (TA) <150/90 avant l'inscription
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine = < 3,0 mg/dL
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min ; pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN si aucune atteinte hépatique, ou =< 5 x LSN avec atteinte hépatique
• Lipase < 1,5 x la limite supérieure de la normale (sauf pour les sujets atteints d'adénocarcinome du pancréas)
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1
• Phosphore sérique >= limite inférieure de la normale (LLN)
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé
• Les patients participant à cet essai doivent également être éligibles et disposés à signer un consentement pour participer à [2'-18F]-1-(2'-désoxy-2'-fluoro-bêta-D-arabinofuranosyl)thymine (FMAU) et 18F- tomographie par émission de positrons (TEP) au fluorure effectuée selon des protocoles distincts
• Les sujets sexuellement actifs (hommes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même si des contraceptifs oraux sont également utilisés par la partenaire féminine ; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception
• Espérance de vie projetée d'au moins 6 mois
• Aucun antécédent d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer de la peau épidermoïde et basocellulaire

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozantinib

• Le sujet a reçu une radiothérapie :

  • Dans la cavité thoracique ou le tractus gastro-intestinal dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Aux métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Vers tout autre site dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• - Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de kinase à petite molécule ou une thérapie hormonale (y compris des inhibiteurs de kinase expérimentaux ou des hormones) dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude ; les patients recevant des agonistes de la LHRH ou de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour maintenir les taux de testostérone castrés ou les patients sous bisphosphonate/denosumab peuvent continuer à prendre ces agents
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Le sujet a une tumeur cérébrale primaire
• Le sujet a des métastases cérébrales actives ou une maladie péridurale (Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les sujets atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude sont éligibles ; la résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude ; les scintigraphies cérébrales de base ne sont pas nécessaires pour confirmer l'éligibilité)
• Le sujet a des résultats de test de temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) au moment du dépistage >= 1,3 x la LSN de laboratoire
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou les inhibiteurs du facteur xabans (Xa), ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel) ; l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées

• Le sujet a présenté l'un des événements suivants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  • Hématémèse cliniquement significative ou saignement gastro-intestinal
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, y compris

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • HTA concomitante non contrôlée définie comme une TA soutenue > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal (la TA doit être contrôlée au moment du dépistage)

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : sujets porteurs d'un filtre veineux (ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants au moment de la sélection

      • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale (GI)
      • Ulcère peptique actif
      • Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Antécédents de fistule abdominale
      • Perforation gastro-intestinale
      • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
      • Abcès intra-abdominal. Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit il y a plus de 6 mois
    • Chirurgie gastro-intestinale (en particulier lorsqu'elle est associée à une cicatrisation retardée ou incomplète) dans les 28 jours ; Remarque : La guérison complète après une chirurgie abdominale doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si la chirurgie a eu lieu il y a plus de 28 jours
  • Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ou des signes concomitants de tumeur intraluminale impliquant la trachée et l'œsophage

  • Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    • Infection active nécessitant un traitement systémique
    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
    • Histoire de la greffe d'organe
    • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant
    • Antécédents de chirurgie majeure dans les 4 semaines ou d'interventions chirurgicales mineures dans la semaine précédant la randomisation
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms dans les 28 jours précédant la randomisation
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée
• Le sujet a eu des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne, qui a nécessité un traitement systémique