Approche multimodale de la dénutrition dans l'insuffisance cardiaque chronique (NUTRICARD)

Objectifs de l'étude :

Objectif principal de l'étude :

Évaluer l'impact d'une approche multimodale de 3 mois associant rééducation par l'effort, substitution androgénique, AGPI n-3 et ONS sur la capacité d'exercice des patients ICC dénutris.

Objectifs d'études secondaires :

Évaluer l'impact de l'approche multimodale de 3 mois sur :

fonction cardiaque force musculaire exercice endurance composition corporelle et état nutritionnel qualité de vie respect des médicaments nombre de séjours à l'hôpital pendant un an survie à 1 an.

protocole experimental

Les patients atteints d'ICC sous-alimentés seront randomisés en deux groupes :

1) Le groupe « intervention » : Approche multimodale de 3 mois associant rééducation à l'effort, ONS, AGPI n-3 et substitution androgénique. 2) Le groupe « contrôle » : pas d'approche multimodale mais le traitement actuellement préconisé : rééducation cardiaque et conseils diététiques pendant 3 mois.

Les deux groupes recevront par voie orale pendant 3 mois :

vitamine D : 100 000UI/mois si 25-OH vitamine D plasmatique < 30 ng/l, ubiquinone : 250 mg/jour chez tous les patients. Les deux groupes bénéficieront de conseils diététiques. Un suivi mensuel de l'observance sera effectué pendant la période de traitement de 3 mois.

La période de suivi globale sera de 15 mois, y compris la période de traitement de 3 mois.

Compte tenu d'une période de recrutement de 18 mois et d'un suivi de 15 mois, la durée totale de l'étude sera de 33 mois.

Critère principal : mesure de la VO2 au niveau ventilatoire.

L'hypothèse de l'étude est de mettre en évidence dans une population de patients atteints d'ICC dénutris une différence de 10% (avec un écart type de 15%) du niveau de variation de VO2 entre les deux groupes, mesuré lors du test de capacité maximale d'effort du cycle couplé aux échanges respiratoires. La VO2 sera mesurée par les mêmes opérateurs, au départ et après l'approche multimodale de 3 mois.

Nombre de sujets à inclure :

Il faut 50 patients par groupe pour démontrer une différence de 10% (avec une erreur standard de 15%) si les risques de 1ère et 2ème erreur sont respectivement fixés à 5% (bilatéral) et 10%. Compte tenu des abandons potentiels des études, 120 patients seront inclus.

Critère d'intégration :

Patients stables atteints d'ICC, définis par l'absence d'épisodes aigus depuis 2 mois et l'absence de rééducation par l'effort dans les deux derniers mois NYHA III Insuffisance cardiaque Pic de VO2 < 18 ml/kg/min Fraction d'éjection du ventricule gauche ≤ 40 % Âge ≥ 18 ans , informés, ayant donné leur consentement Absence de maladie aiguë

La dénutrition, définie par :

Perte de poids involontaire ≥ 5 % au cours des 12 derniers mois, sans aucune augmentation des doses de diurétiques ou d'un indice de masse corporelle <20 ou d'un indice de masse maigre évalué par le BIA <18 chez les hommes et <15 chez les femmes.

Critère d'exclusion :

Insuffisance cardiaque liée à une hypertension pulmonaire Insuffisance cardiaque traitable par chirurgie ou angioplastie Patients éligibles à la resynchronisation ventriculaire Insuffisance cardiaque instable Patients en attente de greffe Immunosuppresseurs ou corticoïdes en cours Maladie affectant la survie à 6 mois (cancer en phase terminale, ou maladie chronique,…) Positif Sérologie VIH ou hépatite C Insuffisance hépatique Insuffisance respiratoire Insuffisance rénale terminale (stade 5) (clairance de la créatinine ≤15ml/kg/min) Maladie aiguë Antécédents de cancer hormonal (sein, prostate) Cancer hormonal suspecté ou avéré (sein, prostate) Hypersensibilité à la testostérone ou aux composants du patch de testostérone Tumeur hépatique ou antécédent de tumeur hépatique Incapacité ou contre-indication au programme de rééducation (défini par la Société française de cardiologie incluant la contre-indication à l'exercice physique) Limitations orthopédiques à l'exercice Diabète de type 2 nécessitant de l'insuline depuis moins de 3 mois Patients n'ayant pas donné leur consentement.

L'analyse statistique STATA V10 (Stata Corp) sera utilisée. L'analyse sera réalisée en intention de traiter, et, dans un second temps, par protocole. Tous les tests statistiques (à l'exception de l'analyse intermédiaire) seront effectués en tenant compte d'un risque d'erreur α de 5 %.

Les variables continues seront présentées en moyenne et écart-type si distribution normale (test de Shapiro-Wilk), et en médiane, quartiles et extrêmes, sinon. Les variables qualitatives seront exprimées en n (%).

Les comparaisons entre groupes seront (1) systématiques sans aucun ajustement, et (2) avec ajustement sur des facteurs inégalement répartis entre les groupes malgré la randomisation.

Le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire le pic de VO2 ventilatoire, sera comparé entre les groupes de randomisation par les tests de Student ou de Kruskal-Wallis. L'égalité des variances sera testée avec le test de Fisher-Snedecor.

En cas d'ajustement sur les facteurs (stratification et traitements), un modèle de régression linéaire sera réalisé dans le cadre d'une analyse secondaire.

Les critères secondaires seront comparés selon les mêmes tests et par test du Chi2 ou test exact de Fisher pour les paramètres qualitatifs.

Pour mesurer la variation dans le temps des différents paramètres collectés, une analyse longitudinale des données avec ANOVA pour données répétées, ou test de Friedman, suivie d'un test post-hoc et de modèles mixtes permettant d'étudier les variabilités inter- ou intra-patients.

Des comparaisons intra-groupes seront effectuées avec des tests de Student ou de Wilcoxon appariés pour les paramètres quantitatifs et un test de Stuart-Maxwell pour les paramètres qualitatifs.

L'analyse de la survie à 12 mois sera réalisée selon : analyse univariée : comparaison des courbes de survie avec la méthode de Kaplan-Meier par test du log-rank analyse multivariée avec le modèle de Cox.

Modèles d'analyse multivariée de la qualité de vie (ex. SF36) tiendra compte de l'effet de groupe et des données démographiques/cliniques du patient. Afin de conserver un risque de 5% pour chaque zone analysée, une procédure de correction du risque de 1ère espèce sera effectuée pour calculer le niveau de significativité de chaque test.

Le taux de données manquantes attendues du critère principal a été estimé à 20 %. Une analyse de sensibilité de ces données sera effectuée pour évaluer leur caractère statistique : MAR ou MCAR et, si nécessaire, il sera décidé d'utiliser la méthode la plus appropriée.