Résultats neurodéveloppementaux après une septicémie suspectée ou avérée : analyse secondaire de la base de données d'essais INIS

Justification La septicémie néonatale est un déterminant important de l'évolution défavorable du développement neurologique [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Une méta-analyse récente a estimé que la septicémie néonatale faisait plus que doubler le risque d'issue neurodéveloppementale indésirable chez les nourrissons de très faible poids de naissance (TFPN) (OR 2,09 [IC 95 % 1,65-2,65]), y compris la paralysie cérébrale (OR 2,09 [IC 95 % 1,78-2,45]). [Alshaikh 2013] Lorsqu'un bébé présente des signes évoquant une septicémie, il est courant de commencer un traitement antibiotique par voie intraveineuse dès que possible après l'obtention de cultures de sang et de sites supplémentaires pertinents. Cependant, les cultures restent négatives dans un sous-groupe important de bébés traités pour une septicémie, malgré la présence de signes cliniques et/ou de laboratoire convaincants de septicémie. Bien qu'il existe des preuves suggérant que les résultats à long terme après une septicémie néonatale peuvent différer selon que le diagnostic a été confirmé ou non par culture, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] au meilleur des connaissances des enquêteurs, une comparaison directe entre ces groupes n'a jamais été fait. Une meilleure compréhension de l'impact de la positivité de la culture sur les résultats à long terme dans le cadre de la septicémie néonatale clinique est essentielle pour mieux informer les parents sur les perspectives d'avenir de leur enfant et pour guider le suivi des patients.

Objectif Étudier les différences dans les résultats neurodéveloppementaux à deux ans après une septicémie néonatale selon que le diagnostic a été confirmé ou non par culture.

Questions de recherche Primaire Les résultats neurodéveloppementaux à deux ans sont-ils différents entre les bébés suspectés de sepsis et ceux confirmés par culture ? Secondaire Les résultats neurodéveloppementaux à deux ans sont-ils différents entre les bébés atteints d'une septicémie suspectée et prouvée par culture lorsqu'ils sont considérés en fonction de l'agent pathogène sous-jacent ?

Conception Analyse de cohorte secondaire de tous les bébés inclus dans l'essai contrôlé randomisé (ECR) de l'étude internationale sur l'immunothérapie néonatale (INIS).[INIS Groupe de collaboration d'étude 2008]

Population d'étude La population d'étude est constituée de tous les bébés inclus dans l'essai INIS. L'essai INIS était un ECR d'immunoglobuline intraveineuse (deux perfusions de 500 mg/kg de poids corporel d'IgG polyvalentes) versus placebo dans le traitement d'une septicémie néonatale suspectée ou avérée.[INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 nourrissons ont été inclus dans 113 hôpitaux de neuf pays. [INIS Collaborative Group 2011] Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans le critère de jugement principal de décès ou d'invalidité majeure à l'âge de deux ans (RR 1,00 [IC 95 % 0,92-1,08]), ou dans l'un des résultats secondaires. Aucun effet de l'immunoglobuline n'a été démontré dans aucune des analyses de sous-groupes pré-spécifiés. Comme l'intervention à l'étude n'a eu d'impact sur aucun des critères de jugement, des analyses observationnelles secondaires au sein de l'ensemble de données sont réalisables.

Exposition Pour les analyses primaires, deux groupes de bébés atteints de septicémie néonatale seront pris en compte : ceux avec une septicémie avérée et ceux avec une suspicion de septicémie. La septicémie sera considérée comme prouvée lorsque des organismes pathogènes (c.-à-d. bactéries ou champignons) ont été cultivées à partir de sang et/ou de liquide céphalo-rachidien. Tous les bébés atteints de septicémie néonatale clinique chez qui les cultures sont restées négatives sont considérés comme suspects de septicémie. Dans une analyse secondaire, les résultats neurodéveloppementaux des bébés atteints d'une septicémie avérée seront comparés à ceux dont la septicémie est suspectée selon l'organisme causal regroupé comme suit : staphylocoques à coagulase négative (CONS) ; autres bactéries Gram-positives; bactéries Gram-négatives; champignons. Les bébés seront classés selon l'épisode septique au moment de l'inclusion dans le parcours INIS. L'impact de tout épisode supplémentaire de septicémie sera étudié dans des analyses de sensibilité (voir ci-dessous).

Résultats Le principal résultat d'intérêt est le décès ou l'invalidité majeure à l'âge de deux ans. Les critères de jugement secondaires (tous à l'âge de deux ans) comprennent : le décès ; invalidité; et composantes du handicap : handicap neuromoteur ; handicap dû à des convulsions; handicap auditif; handicap visuel; handicap de communication; handicap cognitif. Tous les types d'incapacité sont classés en incapacité majeure/non majeure/pas d'incapacité. Les enquêteurs ont utilisé deux questionnaires ; le Health Status Questionnaire (HSQ) a été rempli par un pédiatre et le Parent Questionnaire (PQ) a été rempli par un parent ou un soignant. Un troisième questionnaire, le questionnaire abrégé sur l'état de santé (SHSQ), a été élaboré par le groupe de gestion de projet afin de saisir le résultat principal pour les enfants difficiles à trouver. Ces questionnaires ont été adressés à des médecins généralistes ou visiteurs de santé.

La classification du handicap pour chaque domaine (à l'exception du domaine cognitif) a été calculée à partir des réponses aux questions sur le HSQ ou le PQ [voir INIS Collaborative Group 2011 (supplément en ligne) pour plus de détails]. Si un questionnaire manquait, le calcul n'utilisait que la réponse de l'autre questionnaire. Si la classification du domaine était inconnue et qu'un SHSQ avait été reçu, la classification de ce questionnaire a été utilisée pour ce domaine uniquement. La fonction cognitive a été évaluée dans l'INIS par les parents à l'aide du questionnaire révisé Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), tel que décrit précédemment [INIS Collaborative Group 2011 (supplément en ligne)].

Analyses Les caractéristiques suivantes seront comparées entre les bébés atteints de septicémie avérée et suspectée sous forme de tableau : caractéristiques de base, caractéristiques cliniques lors de la présentation d'une septicémie, évolution néonatale à la sortie ; résultat à deux ans. Les résultats primaires et secondaires à deux ans seront comparés entre les deux groupes dans des analyses univariées utilisant le test du Chi carré. Un ajustement multivariable pour les facteurs de confusion potentiels autour de la naissance et lors de la présentation d'une septicémie (y compris le pays et le médicament à l'étude INIS) sera effectué à l'aide de modèles de régression logistique distincts pour chaque critère de jugement. Les modèles de régression logistique seront considérés comme les analyses primaires. Des modèles distincts seront construits pour le handicap majeur et pour tout handicap (majeur+non majeur).

Analyses de sous-groupes Deux séries d'analyses de sous-groupes seront entreprises. Dans un premier temps, compte tenu de la différence d'étiologie entre sepsis à début précoce (<72 heures après la naissance) et sepsis à début tardif (>=72 heures après la naissance), les données seront ré-analysées selon que l'épisode de sepsis était à début précoce ou tardif.

Deuxièmement, comme l'âge gestationnel est un déterminant clé des résultats neurodéveloppementaux indésirables, les chercheurs entreprendront une analyse de sous-groupe pour étudier l'impact de la septicémie avérée par rapport à la suspicion sur les résultats neurodéveloppementaux selon que l'âge gestationnel à la naissance était < ou ≥ 30 semaines.

Analyses de sensibilité Des valeurs manquantes sont présentes pour un certain nombre de covariables à inclure dans l'ajustement multivariable. Par défaut, l'analyse de régression logistique sera basée sur les bébés avec des données complètes uniquement sur toutes les variables du modèle. Les enquêteurs entreprendront ainsi une analyse de sensibilité après imputation multiple des données manquantes sur toutes les covariables incluses dans le modèle principal, créant et analysant cinq ensembles de données uniques.

Pour l'analyse principale de cette étude, seul l'épisode de septicémie néonatale à la présentation (c'est-à-dire à l'inclusion dans l'essai INIS) sera pris en compte pour classer les bébés comme ayant une septicémie suspectée ou avérée. Cependant, un sous-groupe important de bébés a connu un ou plusieurs épisodes supplémentaires de septicémie après l'inclusion dans l'étude, ce qui peut affecter les résultats selon qu'ils ont été ou non prouvés par culture. Les enquêteurs entreprendront donc deux analyses de sensibilité supplémentaires pour évaluer l'impact des épisodes ultérieurs de septicémie sur la différence de résultat neurodéveloppemental selon qu'une septicémie avérée était présente ou non. Dans une première analyse de sensibilité, les enquêteurs excluront de la cohorte tous les bébés chez lesquels des épisodes supplémentaires de septicémie néonatale étaient présents après la présentation initiale d'une septicémie. Cela facilitera une comparaison équitable des bébés avec des épisodes uniques de septicémie avérée et suspectée. Dans une deuxième analyse de sensibilité de la cohorte complète, les enquêteurs reclassifieront comme septicémie prouvée tous les bébés étiquetés comme septicémie suspectée sur la base de la présentation initiale, chez lesquels des épisodes ultérieurs de septicémie prouvée étaient présents. Les enquêteurs compareront ensuite les résultats du développement neurologique selon qu'une septicémie avérée était présente ou non à tout moment lors de l'admission initiale à l'hôpital.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon de la cohorte est basée sur la conception originale de l'ECR. [INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Aux fins de cette analyse secondaire, la cohorte peut donc être considérée comme un échantillon de convenance. Au meilleur des connaissances des chercheurs, cette cohorte est la deuxième plus importante à évaluer les résultats neurodéveloppementaux après une septicémie néonatale. [Alshaikh 2013] Dans des analyses multivariées de 6093 nourrissons de très faible poids à la naissance (ELBW) de la cohorte de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain (NICHD) suivis à l'âge de deux ans, Stoll et ses collègues ont pu démontrer des différences cliniquement pertinentes (OR ≥1,3) dans les résultats neurodéveloppementaux clés entre les bébés non infectés et différentes catégories de bébés atteints de septicémie néonatale avec une signification statistique. [Stoll 2004] La même chose a expliqué leurs analyses de sous-groupes selon l'organisme causal. [Stoll 2004] Dans des études beaucoup plus petites, d'autres ont également démontré un impact statistiquement significatif de la septicémie néonatale sur les résultats neurodéveloppementaux, comme examiné ailleurs. [Alshaikh 2013] Les enquêteurs s'attendent donc à ce que la cohorte INIS ait une puissance suffisante pour détecter des différences cliniquement pertinentes (OR ≥ 1,3) dans les résultats neurodéveloppementaux entre les nourrissons TLBW avec une septicémie néonatale suspectée et avérée.

Considérations éthiques L'ECR original a été approuvé par les comités d'éthique nationaux et locaux de chaque hôpital participant. Des données anonymisées ont été utilisées aux fins de cette analyse secondaire. Selon les réglementations britannique et néerlandaise, aucune évaluation éthique formelle n'est requise pour les analyses secondaires de données anonymisées.

Diffusion Les résultats seront rapportés dans un manuscrit qui sera soumis pour publication dans une revue médicale de premier plan dans un domaine approprié (c.-à-d. pédiatrie, infection/immunologie, neurologie), et peuvent être présentés lors de congrès cliniques et de recherche internationaux.