Le procès PertADO Genève

Une augmentation significative de l'incidence de la coqueluche est signalée dans un nombre croissant de pays. Cette résurgence est considérée comme résultant de la durabilité limitée de l'immunité induite par le vaccin aP et est associée à une augmentation de la mortalité chez les jeunes nourrissons et de la morbidité dans tous les groupes d'âge. Comme l'immunité contre la coqueluche acquise par la vaccination ou l'infection est de courte durée, son maintien ou sa réactivation nécessite des rappels répétés à des moments réguliers. Ainsi, de nouvelles stratégies capables de réactiver l'immunité contre la coqueluche chez les enfants plus âgés, les adolescents ou les adultes, y compris les femmes enceintes, sont nécessaires.

Une observation surprenante est que l'efficacité des vaccins anticoquelucheux acellulaires actuels (qui contiennent de l'anatoxine coquelucheuse (PT) chimiquement détoxifiée) est plus élevée chez les nourrissons et les enfants que chez les adolescents, chez qui l'efficacité du vaccin est limitée et diminue rapidement. Cela peut provenir - au moins en partie - de l'amorçage et des immunisations répétées avec des vaccins acellulaires contenant du PT chimiquement détoxifié et donc de l'induction d'anticorps spécifiques du PT chimiquement détoxifié mais incapables de reconnaître efficacement le PT natif exprimé par B. pertussis.

Le développement de vaccins anticoquelucheux acellulaires optimisés devrait donc inclure des antigènes ayant un profil d'immunogénicité similaire à la PT native mais dépourvus de ses propriétés toxiques. Ceci est mieux réalisé par la détoxification génétique plutôt que chimique de la PT, qui se traduit par une PT à la fois non toxique et immunogène.

Des études cliniques ont montré le bon profil de tolérabilité et le profil d'immunogénicité supérieur des vaccins acellulaires contre la coqueluche, y compris la PT génétiquement détoxifiée (rPT) chez les adultes et les adolescents préalablement sensibilisés avec des vaccins anticoquelucheux à cellules entières (wP). Comme les vaccins à cellules entières expriment la PT native, il est d'une importance capitale de savoir si l'immunogénicité supérieure de la rPT sera observée chez les adolescents/adultes préalablement sensibilisés avec des vaccins anticoquelucheux acellulaires contenant de la PT chimiquement détoxifiée.

Il s'agit d'une étude de phase II randomisée, contrôlée en aveugle par un observateur visant à comparer l'innocuité et l'immunogénicité des vaccins anticoquelucheux acellulaires, y compris la toxine coquelucheuse chimiquement ou génétiquement détoxifiée chez les adolescents âgés de 11 à 15 ans. L'objectif principal est d'évaluer l'immunogénicité de la toxine coquelucheuse génétiquement détoxifiée (rPT) incluse dans un nouveau vaccin anticoquelucheux acellulaire (Pertagen®) lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire à des adolescents préalablement sensibilisés et boostés avec de la PT chimiquement détoxifiée, ainsi que du Td- pur® et en comparaison avec celle de Boostrix® dTpa. Les objectifs secondaires sont (1) d'évaluer l'innocuité de Pertagen® lorsqu'il est administré avec Td-pur® à des adolescents par rapport à Boostrix® dTpa et (2) d'évaluer les réponses humorales provoquées par Pertagen® lorsqu'il est administré avec Td-pur® par rapport à Boostrix® dTpa.

Dans cette étude, des mesures immunologiques exploratoires seront également réalisées (dans l'attente d'un financement suffisant ou complémentaire). Ceux-ci devraient inclure :

• L'évaluation des titres d'anticorps contre les épitopes neutralisants et non neutralisants spécifiques de la PT, par ELISA compétitif, avant et après (jour 28) le rappel avec Pertagen® et Boostrix® dTpa.
• Évaluer les réponses cellulaires au PT avant et après le rappel avec Pertagen® et Boostrix® dTpa.
• Évaluer la fréquence et le phénotype des réponses des cellules B mémoire spécifiques au PT (par rapport à l'anatoxine tétanique) avant et après un rappel avec Pertagen® ou Boostrix® dTpa (c'est-à-dire au jour 0 et au jour 28).
• Pour caractériser les changements dans les réponses cellulaires suite à un rappel avec Pertagen® ou Boostrix® dTpa

Trois vaccins seront utilisés dans l'étude. Le vaccin à l'étude BioNet-Asia (Pertagen®), Td-pur® (Novartis/GSK) qui sera administré en concomitance avec le vaccin à l'étude, et le contrôle Boostrix® dTpa.

Le produit expérimental Pertagen® sera fabriqué, étiqueté, emballé et mis sur le marché pour une utilisation clinique par BioNet-Asia, conformément aux exigences des bonnes pratiques de fabrication. Les vaccins Td-pur® et Boostrix® dTpa utilisés dans cette étude sont disponibles dans le commerce en Suisse et sera acheté pour l'étude. Un lot de chaque vaccin sera utilisé pour toute l'étude.

Tous les vaccins sont présentés dans des seringues préremplies de 0,5 ml à administrer par injection intramusculaire. Le vaccin à l'étude Pertagen® et Boostrix® dTpa sera administré dans le deltoïde non dominant. Le cas échéant, Td-pur® sera administré dans le deltoïde controlatéral.

Au jour 0, les sujets éligibles seront randomisés selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de vaccins suivants :

Groupe 1 Pertagen® et Td-pur 30 volontaires Groupe 2 Boostrix® dTpa 30 volontaires

Une liste de randomisation contenant les numéros des sujets et les affectations des groupes de vaccins sera établie et fournie aux investigateurs cliniques. Chaque participant sera immunisé conformément à l'affectation du groupe vaccinal. Sur le site de l'étude, l'investigateur principal désignera les équipes en aveugle et non aveugle afin de conserver la conception en aveugle de l'observateur de l'étude.

Le personnel non aveugle sera responsable de la préparation, de la manipulation, du stockage et de la responsabilité des vaccins à l'étude, ainsi que de la vaccination.

L'équipe en aveugle sera chargée d'évaluer les événements indésirables. Le personnel du laboratoire effectuant les tests immunologiques sera également aveuglé. Après la vaccination, les volontaires seront observés pendant 30 minutes sur le site de l'étude pour toute réaction post-immunisation immédiate. La réactogénicité et l'innocuité seront évaluées lors des visites d'étude à l'unité d'essai clinique (CTU) le jour 0 et le jour 28 après la vaccination. Au jour 0 (visite 1, jour de la vaccination), une carte de journal sera distribuée au volontaire de l'étude pour enregistrer les réactions locales et systémiques post-immunisation et les événements indésirables. Au jour 28 (visite 2), l'enquêteur rapprochera et transcrira les informations de la carte de journal dans le CRF. Les réactions locales et systémiques post-immunisation seront recueillies et surveillées pendant 7 jours après la vaccination. Tous les événements indésirables, y compris les EIG, seront collectés et surveillés pendant 28 jours après la vaccination (jusqu'à la visite 2).

Les participants à l'étude seront contactés par téléphone au jour 7 pour confirmer que les effets indésirables ont diminué. Si ce n'est pas le cas, une visite imprévue sera considérée comme appropriée.

Tous les EI et EIG survenant dans les 28 jours suivant le traitement et observés par l'investigateur ou signalés par le volontaire, qu'ils soient ou non attribués à l'intervention de l'étude, seront enregistrés dans le CRF. Tous les EI qui entraînent le retrait d'un volontaire de l'étude seront suivis jusqu'à ce qu'une résolution satisfaisante se produise, ou jusqu'à ce qu'une causalité non liée à l'étude soit attribuée (si le volontaire y consent).

Calcul de la taille de l'échantillon Il s'agit d'une étude pilote de phase II randomisée, contrôlée en aveugle par l'observateur, visant à comparer l'innocuité et l'immunogénicité des vaccins anticoquelucheux acellulaires, y compris la toxine anticoquelucheuse chimiquement ou génétiquement détoxifiée chez les adolescents précédemment immunisés avec des vaccins acellulaires. La taille de l'échantillon pour cette étude est basée sur des considérations cliniques et pratiques et non sur un calcul formel de puissance statistique. Le cas échéant, un test bilatéral au niveau de signification de 5 % sera utilisé sans ajustement de multiplicité. Les valeurs P seront considérées comme exploratoires uniquement. Soixante volontaires seront randomisés au total, avec 30 dans chaque groupe.

Analyse d'innocuité L'analyse d'innocuité inclura tous les sujets randomisés qui ont reçu une dose de vaccin à l'étude.

Le pourcentage global de sujets présentant au moins un événement indésirable signalé spontanément, avec une date d'apparition allant jusqu'à 28 jours après la vaccination, sera tabulé avec des intervalles de confiance exacts à 95 %, par type d'événement indésirable ; par gravité ; et par causalité. Ils seront affichés par groupe de vaccins sous forme de fréquences et de pourcentages sur l'ensemble de données ITT.

Tous les événements indésirables signalés qui commencent après la vaccination seront compilés. Si une maladie donnée est déjà signalée comme étant en cours lors de la première visite sur les pages des antécédents médicaux, elle sera comptée et tabulée comme un événement indésirable émergent lié au vaccin uniquement si elle s'aggrave après l'immunisation avec le vaccin à l'étude.

Les événements indésirables graves et l'arrêt en raison d'un ou de plusieurs événements indésirables seront décrits en détail par groupe de vaccins.

Analyses d'immunogénicité Le critère principal d'évaluation de l'immunogénicité évaluera la réponse immunitaire à Pertagen® - par rapport à Boostrix® dTpa - en mesurant la concentration moyenne géométrique (GMC) au jour 28 des anticorps neutralisants anti-PT.

Les autres paramètres d'immunogénicité comprennent :

• GMC des anticorps IgG spécifiques PT, FHA, tétanos et diphtérie mesurés par ELISA
• Taux de séroréponse des anticorps IgG spécifiques de la PT, de la FHA, du tétanos et de l'anatoxine diphtérique mesurés par ELISA
• Courbes de distribution cumulative inverse des anticorps neutralisants PT, et des anticorps IgG anti-PT, FHA, tétanos et diphtérique
• Comparer les réponses spécifiques au PT induites par Pertagen® chez des adolescents préalablement immunisés (cette étude) ou non (BioNet Phase II/III TDA202) par des vaccins anticoquelucheux acellulaires Les statistiques descriptives suivantes seront fournies pour chaque variable : nombre de sujets, pourcentages, moyenne , moyenne géométrique, écart type, médiane, minimum, maximum et étendue.

Procédure de contrôle de la qualité et d'assurance de la qualité Des SOP spécifiques au site approuvées seront utilisées dans les sites cliniques et de laboratoire. Le suivi sera effectué selon les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) de l'ICH par le Centre de Recherche Clinique (CRC) des Hôpitaux Universitaires de Genève. À la suite d'un plan de surveillance et de POS écrites, les contrôleurs vérifieront que l'essai clinique est mené et que les données sont générées, documentées et rapportées conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables. La CTU fournira un accès direct à toutes les données sources, documents et rapports liés aux essais à des fins de surveillance et d'inspection par les autorités locales et réglementaires.