Talimogene Laherparepvec et Nivolumab dans le traitement des patients atteints de lymphomes réfractaires ou de cancers de la peau non mélanomes avancés ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de cancer de la peau non mélanique (NMSC) ou de lymphomes autres que les lymphomes à cellules B ; étant donné que ces deux termes sont des catégories plutôt que des diagnostics spécifiques, des conseils spécifiques sur les types de tumeurs éligibles sont fournis ci-dessous

• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : types de tumeurs inclus

  • Lymphomes à cellules T et à cellules NK, y compris, mais sans s'y limiter : lymphomes cutanés à cellules T (CTCL), mycosis fongoïde (MF), syndrome de Sézary (SS), lymphome à cellules T périphérique (PTCL), ALK-positif et ALK- lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) négatif et lymphomes à cellules NK
  • Carcinome à cellules de Merkel
  • Carcinome épidermoïde de la peau, y compris les kératoacanthomes, le carcinome épidermoïde vulvaire et les tumeurs à histologie mixte, telles que le carcinome basosquameux et le carcinome épidermoïde de primitif inconnu compatible avec l'origine cutanée

  • Autres cancers de la peau autres que les mélanomes

    • Carcinome basocellulaire
    • Tumeurs malignes des glandes sudoripares, y compris porocarcinome, hidradénocarcinome, spiradénocarcinome, cylindrocarcinome, carcinome annexiel microkystique et entités apparentées, carcinome canalaire eccrine squamoïde, carcinome adénoïde kystique cutané, adénocarcinome papillaire digital, carcinome mucineux cutané primitif, carcinome des glandes sudoripares productrices de mucine endocrinienne, carcinome cutané primitif carcinome à cellules en anneau à chevalière, carcinome cutané des glandes apocrines et carcinome sébacé extraoculaire
    • Carcinome annexiel
    • Carcinome trichilemmal
    • Maladie de Paget extramammaire
    • Toute autre tumeur rare de la peau avec l'approbation de l'investigateur principal (IP)

• PARTIE II (après modification de février 2020) :

  • La cohorte du carcinome à cellules de Merkel (MCC)-2 comprendra des patients atteints de MCC
  • La cohorte du carcinome épidermoïde (SCC)-2 comprendra des patients atteints de SCC
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020): Les patients atteints de lymphomes à cellules T et à cellules tueuses naturelles (NK) doivent être réfractaires, intolérants, avoir rechuté après ou avoir refusé tous les traitements standard de prolongation de la vie

• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : les patients atteints de cancers de la peau non mélaniques (NMSC) doivent avoir des tumeurs avancées ou réfractaires

  • Avancé/non résécable est défini par au moins 1 des critères suivants : tumeurs de 2 cm ou plus, tumeurs considérées comme non résécables, tumeurs envahissant les tissus profonds tels que les muscles, le cartilage ou les os, tumeurs présentant une invasion périneurale et/ou tumeurs métastatiques à loco-régionales. ganglions lymphatiques et/ou sites distants
  • Réfractaire est défini par une tumeur persistante ou récurrente malgré un traitement antérieur comprenant au moins 1 des éléments suivants : chirurgie, radiothérapie, thérapie intralésionnelle, thérapie topique ou thérapie systémique
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : les sujets doivent avoir au moins 1 lésion cutanée, sous-cutanée ou nodale qui convient à l'injection intralésionnelle, avec ou sans l'utilisation d'ultrasons ; les lésions des surfaces muqueuses (périoculaire, nasale, etc.) ne sont pas éligibles à l'injection car la zone ne peut pas être correctement contenue avec un pansement occlusif
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020): Les sujets doivent avoir une maladie mesurable radiographiquement ou cliniquement, définie comme au moins une lésion >= 10 mm de diamètre dans au moins 1 dimension, ou un agrégat de lésions qui mesure >= 10 mm dans diamètre dans au moins 1 dimension
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020): Les sujets doivent être capables et disposés à subir des biopsies en série de la ou des lésions injectées et, le cas échéant et cliniquement faisable, des lésions non injectées
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Hémoglobine >= 9 g/dL sans transfusion dans les 7 jours précédents
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Plaquettes >= 75 x 10^9/L
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : Créatinine sérique = < 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle, sauf si le sujet est sous traitement anticoagulant ; (si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PT et le PTT activé [aPTT] doivent se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : le talimogene laherparepvec, le nivolumab et d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence de rapports hétérosexuels) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament
• PARTIE I (avant l'amendement de février 2020) : capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : les sujets des cohortes d'expansion MCC-2 et SCC-2 doivent avoir un diagnostic de MCC ou de SCC, respectivement
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : les sujets doivent avoir une maladie réfractaire, définie comme la preuve d'une maladie évolutive malgré un traitement antérieur avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, etc.) ; la progression doit s'être produite pendant le traitement dirigé contre PD-1 ou PD-L1 ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de traitement dirigé contre PD-1 ou PD-L1
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : les sujets doivent avoir au moins 1 lésion cutanée, sous-cutanée ou nodale qui convient à l'injection intralésionnelle, avec ou sans l'utilisation d'ultrasons ; les lésions des surfaces muqueuses (périoculaire, nasale, etc.) ne sont pas éligibles à l'injection car la zone ne peut pas être correctement contenue avec un pansement occlusif
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : Les sujets doivent avoir une maladie radiographiquement ou cliniquement mesurable, définie comme au moins une lésion >= 10 mm de diamètre dans au moins 1 dimension, ou un agrégat de lésions qui mesure >= 10 mm dans diamètre dans au moins 1 dimension
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : les sujets doivent être capables et disposés à subir des biopsies en série de la ou des lésions injectées et, le cas échéant et cliniquement faisable, des lésions non injectées
• PARTIE II (après amendement de février 2020) : Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• PARTIE II (après modification de février 2020) : Hémoglobine >= 9 g/dL sans transfusion dans les 7 jours précédents
• PARTIE II : P (après modification de février 2020) : Plaquettes >= 75 x 10^9/L
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (Patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale < 3,0 mg/dL.)
• PARTIE II (après modification de février 2020) : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• PARTIE II (après modification de février 2020) : Créatinine sérique = < 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle, sauf si le sujet est sous traitement anticoagulant ; (si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PT et l'aPTT doivent se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : le talimogene laherparepvec, le nivolumab et d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence de rapports hétérosexuels) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament
• PARTIE II (après l'amendement de février 2020) : capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Types de tumeurs exclus

  • Mélanome
  • Sarcomes osseux
  • Sarcomes des tissus mous, y compris angiosarcome, léiomyosarcome cutané primitif, dermatofibrosarcome protubérant
  • Leucémies
  • Sarcome myéloïde, leucémie cutanée et chlorome
  • lymphome de Hodgkin
  • Lymphome B
• Patients ayant reçu un traitement systémique ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Atteinte du système nerveux central (SNC) non traitée ; les patients présentant des métastases cérébrales connues sont éligibles s'ils ont été traités et sont stables de l'avis de l'investigateur traitant
• Traitement antérieur par le talimogène laherparepvec ou un autre traitement à base de virus de l'herpès ; (un traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle et/ou une autre immunothérapie est autorisé)
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1 à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle périphérique et des insuffisances endocriniennes stables telles que l'insuffisance thyroïdienne et surrénalienne)
• Deuxième tumeur maligne primaire, uniquement si elle affecterait la sécurité du traitement ou la capacité du sujet à effectuer les procédures liées à l'étude
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune active (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre); ou antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire l'utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) dans les 2 mois suivant l'inscription ; (la thérapie de remplacement [par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire] n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes)

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel qu'un déficit immunitaire combiné sévère
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique incluant prednisone > 10 mg par jour (ou équivalent), tacrolimus, évérolimus, sirolimus, mycophénolate mofétil, étanercept, infliximab, etc.
  • Receveurs de greffes d'organes solides, de moelle osseuse ou de cellules souches ; les receveurs d'autogreffe sont autorisés
  • Remarques : Les doses de stéroïdes oraux = < 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ne sont pas considérées comme immunosuppressives et sont autorisées ; les corticostéroïdes inhalés et intra-articulaires sont autorisés
• Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection herpétique (par exemple, kératite herpétique ou encéphalite)
• Infections virales nécessitant un traitement systémique intermittent ou chronique (intraveineux ou oral) avec un médicament antiherpétique (par exemple, l'acyclovir), autre que l'utilisation topique intermittente

• Autres infections virales :

  • Connu pour avoir une infection active aiguë ou chronique de l'hépatite B ou de l'hépatite C
  • Connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral à base virale
  • A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription
• Sujet qui n'est pas disposé à minimiser l'exposition avec son sang ou d'autres fluides corporels aux personnes qui présentent un risque plus élevé de complications induites par le virus de l'herpès humain 1 (HSV-1), telles que les personnes immunodéprimées, les personnes connues pour être infectées par le VIH, les femmes enceintes ou enfants de moins de 1 an, pendant le traitement par talimogene laherparepvec et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de talimogene laherparepvec
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou prévoit de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de traitement ; sujet féminin en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une ou plusieurs méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de traitement ; les sujets sexuellement actifs et leurs partenaires ne souhaitant pas utiliser de préservatif masculin ou féminin en latex pour éviter une éventuelle transmission virale lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par le talimogène laherparepvec
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie au talimogène laherparepvec ou à l'un de ses composants ou au nivolumab, ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal