Traiter l'inflammation dans le syndrome des ovaires polykystiques pour améliorer le dysfonctionnement ovarien (TIN-PCOS-AOD)

Le SOPK est caractérisé par une hyperandrogénie, un dysfonctionnement ovarien et une morphologie ovarienne polykystique. L'obésité et l'IR sont des caractéristiques communes du SOPK. Selon le modèle actuel de physiopathologie du SOPK, l'hyperinsulinémie compensatoire de l'IR est le principal moteur de l'hyperandrogénie. Ce concept est né de l'observation transversale selon laquelle l'insuline est positivement corrélée aux androgènes chez les femmes obèses atteintes de SOPK, et est étayé par des rapports faisant état d'une production accrue d'androgènes à partir de cellules théca obtenues chez des femmes obèses atteintes de SOPK après une exposition à l'insuline in vitro4 et une augmentation de la circulation androgènes chez les femmes atteintes du SOPK après une perfusion d'insuline in vivo. Cependant, ces réponses in vitro - in vivo ont été provoquées avec des concentrations d'insuline supraphysiologiques. La perfusion d'insuline physiologique, en revanche, n'augmente pas les taux d'androgènes dans le SOPK. Le modèle actuel n'explique pas non plus la cause de l'hyperandrogénie et du dysfonctionnement ovarien chez les 30 à 50 % de femmes atteintes du SOPK qui sont maigres et manquent d'IR. Ainsi, un autre facteur contribue à ces anomalies du SOPK.

Les chercheurs ont montré que l'ingestion de glucose et de graisses saturées provoque une réponse inflammatoire des MNC circulantes chez les femmes maigres atteintes du SOPK qui manquent d'adiposité abdominale excessive. La caractéristique de cette réponse est une activation accrue de NFĸB, le signal cardinal de l'inflammation. Ces résultats illustrent le rôle distinct et discret des MNC dans la manifestation de l'inflammation dans le SOPK et que les MNC sont un excellent modèle pour évaluer l'inflammation systémique dans le SOPK.

Les chercheurs ont également montré que dans le SOPK, il existe un lien entre les marqueurs moléculaires de l'inflammation des MNC et les androgènes circulants. La suppression chronique de la production d'androgènes ovariens n'améliore pas l'inflammation chez les femmes maigres atteintes du SOPK. Cependant, l'exposition in vitro des cellules de la thèque ovarienne à des stimuli pro-inflammatoires régule à la hausse le CYP17, l'enzyme productrice d'androgènes et augmente la testostérone.

Le salsalate est un agent anti-inflammatoire peu coûteux, sûr, bien toléré et bien compris qui inhibe l'activation de NFĸB lorsqu'il est utilisé à des doses plus élevées. La dose de salsalate nécessaire pour atteindre un taux de salicylate dans la fourchette thérapeutique supérieure dépend de la masse corporelle. Ceci est réalisé chez les personnes maigres en utilisant 3,0 g/jour comme dose maximale recommandée dans la notice de salsalate. Les personnes obèses (30 à 40 kg/m2) ont besoin de plus de 3,0 g/jour pour atteindre le même objectif. Il a également été démontré que le salsalate et d'autres salicylates diminuent l'IR. Cependant, la capacité du salsalate à diminuer l'IR ne serait pas nécessaire si l'effet anti-inflammatoire bénéfique du salsalate pour réduire l'hyperandrogénie se situe sur les ovaires. En fait, nous avons montré que chez les femmes maigres sensibles à l'insuline atteintes du SOPK, le salsalate réduit de 44 % la sécrétion d'androgènes ovariens stimulée par l'HCG et normalise les niveaux basaux de testostérone. Les études réalisées par les enquêteurs de MNC confirment également la capacité du salsalate à supprimer l'activation de NFĸB. Ensemble, ces observations valident l'utilisation de ces mesures comme paramètres pour évaluer les effets du salsalate pour sonder la physiopathologie du SOPK.

Le salsalate augmente l'insuline circulante en raison de sa capacité à diminuer la clairance de l'insuline par le foie, ce qui fausse l'évaluation de la sensibilité à l'insuline à partir des études de clamp hyperinsulinémique-euglycémique post-traitement. La performance d'une nouvelle analyse basée sur un modèle minimal à partir d'un test de tolérance au glucose intraveineux à échantillonnage fréquent modifié par l'insuline (FS-IVGTT) est en mesure d'aborder ce facteur de confusion. Avec cette approche, la clairance de l'insuline hépatique et extrahépatique peut être estimée avant et après le traitement au salsalate pour obtenir des mesures de la sensibilité à l'insuline qui tiennent compte de l'altération de la clairance de l'insuline induite par le salsalate.

Dans ce contexte, la justification de l'étude proposée tourne autour du concept selon lequel, dans le SOPK, l'inflammation contribue au dysfonctionnement ovarien indépendamment de l'excès d'adiposité ou de l'IR, et peut également améliorer la sensibilité à l'insuline en présence d'IR. Les chercheurs entreprendront un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 12 semaines pour tester le lien entre l'inflammation et la sécrétion d'androgènes ovariens dans le SOPK non lié à l'IR. Si cette étude de physiopathologie démontre des effets bénéfiques, cela ouvrira la voie au développement de nouvelles thérapies pour le dysfonctionnement ovarien dans le SOPK.

L'objectif principal de cette proposition est d'évaluer la capacité du salsalate à réduire la sécrétion d'androgènes ovariens, à induire l'ovulation et à diminuer l'inflammation stimulée par les lipides indépendamment de la composition corporelle et de l'IR chez les femmes atteintes du SOPK ; et pour améliorer également la sensibilité à l'insuline chez les femmes IR atteintes du SOPK. Les effets du salsalate seront évalués en fonction des objectifs suivants :

Objectif spécifique 1. Examiner les effets de l'administration de salsalate sur la capacité ovarienne à sécréter des androgènes, la fonction menstruelle et la sensibilité à l'insuline dans le SOPK.

L'hypothèse pour cet objectif est que le traitement au salsalate diminuera la sécrétion d'androgènes ovariens stimulée par l'HCG et induira l'ovulation chez les femmes atteintes du SOPK, indépendamment de la composition corporelle ou du statut IR ; et peut également améliorer la sensibilité à l'insuline chez les femmes IR atteintes de SOPK. Les enquêteurs testeront cette hypothèse dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo. La réponse androgénique ovarienne à l'administration de HCG sera évaluée chez les femmes atteintes de SOPK (15 maigres avec IR, 15 maigres sans IR et 15 obèses) avant et après l'administration d'une dose thérapeutique de salsalate pendant ~ 12 semaines par rapport aux femmes atteintes de SOPK recevant un placebo pendant ~ 12 semaines (15 maigres avec IR, 15 maigres sans IR et 15 obèses). La surveillance de l'ovulation et l'évaluation de la sensibilité à l'insuline pendant le FS-IVGTT seront effectuées avant et après l'administration de salsalate ou de placebo. Il est prévu que le salsalate réduise la sécrétion d'androgènes ovariens stimulée par l'HCG, induise l'ovulation indépendamment de la composition corporelle ou du statut IR par rapport au placebo. Il est également prévu que le salsalate augmente la sensibilité à l'insuline chez les femmes IR atteintes du SOPK par rapport au placebo.

Objectif spécifique 2. Examiner l'effet de l'administration de salsalate sur la réponse inflammatoire des cellules mononucléaires induite par l'ingestion de lipides dans le SOPK.

L'hypothèse pour cet objectif est que l'administration de salsalate régulera à la baisse la transduction du signal inflammatoire et la production de cytokines dans les MNC après l'ingestion de lipides chez les femmes atteintes du SOPK, indépendamment de la composition corporelle ou du statut IR. Les enquêteurs testeront cette hypothèse en utilisant la conception de l'étude décrite dans le but 1. La réponse inflammatoire des MNC à un test de provocation à la crème sera évaluée chez les femmes atteintes du SOPK avant et après le traitement au salsalate. Il est prévu que l'inflammation induite par les lipides diminuera avec l'utilisation de salsalate, quelle que soit la composition corporelle ou le statut IR par rapport au placebo.