Utilité d'un algorithme diagnostique pour diagnostiquer les microangiopathies thrombotiques pendant la grossesse

Introduction La mortalité maternelle est un indicateur important du niveau de développement d'un pays. Le décès maternel est considéré comme un décès pendant la grossesse à tout âge gestationnel ou jusqu'à 42 jours après l'accouchement, soit par des causes directes, soit par des causes indirectes. Les Nations Unies dans leurs objectifs du Millénaire pour le développement ont proposé la réduction du taux de mortalité maternelle de trois quarts d'ici 2015 dans tous les pays du monde. La Colombie a fait de grands progrès dans la réduction de la mortalité par causes directes, mais pas des décès par causes indirectes. Le problème réside en partie dans le grand manque de connaissances sur l'incidence et les caractéristiques de ces maladies dans les pays à revenu intermédiaire comme la Colombie, où l'on en sait très peu et où la recherche est rare.

Le SHUa est défini comme une maladie ultra-rare, il n'est donc généralement pas considéré comme un diagnostic différentiel. Cette maladie évolue souvent vers une insuffisance rénale terminale malgré un traitement standard par échange plasmatique, avec une mortalité élevée. Ces dernières années, le rôle joué par le système du complément dans l'induction de lésions endothéliales chez les patients atteints du SHUa a été établi en caractérisant de multiples mutations et polymorphismes dans les gènes codant pour certains facteurs du complément. Récemment, le traitement par l'éculizumab (anticorps monoclonal qui inhibe l'attaque membranaire de formation de complexes bloquant la fraction terminale du complément) dans des études prospectives chez des patients atteints du SHUa a démontré une interruption rapide et prolongée de la MAT, avec une amélioration significative de la fonction rénale à long terme et une réduction significative en cas de nécessité d'une thérapie de remplacement rénal (RRT) ou d'une plasmaphérèse.

La littérature rapporte que la prévalence du SHUa est plus élevée chez les femmes adultes que chez les hommes, et que 21 % de tous les cas chez les femmes sont liés à la grossesse. Cependant, l'approche et le traitement de ce groupe représentent un défi diagnostique et thérapeutique, car de nombreux tableaux cliniques sont similaires à d'autres troubles bien définis dans la population obstétricale, avec un risque élevé d'erreur de diagnostic, en particulier avec le syndrome HELLP (hémolyse, élévation enzymes hépatiques et faible taux de plaquettes).

Justification et énoncé du problème Le défi du clinicien chez les patientes obstétricales est d'identifier et d'évaluer un diagnostic différentiel, avec à la fois une symptomatologie non spécifique et des résultats de laboratoire, résultant en une ligne étroite séparant les différentes MAT, dans ce cas, le SHUa avec d'autres pathologies liées à la grossesse tels que le syndrome HELLP, la stéatose hépatique aiguë de la grossesse (AFLP), la septicémie et la prééclampsie, ainsi que d'autres microangiopathies qui partagent de nombreuses caractéristiques cliniques du SHUa et peuvent par conséquent générer un défi diagnostique pour les femmes enceintes et post-partum.

Pour cela, un modèle ou un algorithme conduisant à un diagnostic précis qui minimise les risques d'identification incorrecte des pathologies associées à la MAT pouvant être déclenchées pendant la grossesse et le post-partum est nécessaire. Cet algorithme de diagnostic de la MAT chez les femmes enceintes aura un impact sur l'amélioration de la santé et pourrait avoir un effet bénéfique sur la santé globale. Actuellement, deux documents de consensus (d'Espagne et de Colombie) présentent une approche systématique et un organigramme diagnostique utile pour les patients suspectés d'avoir une MAT. L'organigramme du consensus colombien a été élaboré en décembre 2014 et publié en août 2015. Cependant, ces approches diagnostiques n'ont jamais été validées dans la population obstétricale. Par conséquent, la question de recherche suivante est présentée :

L'organigramme de diagnostic proposé des microangiopathies thrombotiques par le consensus colombien permet-il une classification appropriée chez les patientes obstétricales gravement malades ?

Objectifs Objectif général

• Estimer l'incidence des MAT chez les patientes obstétricales gravement malades à l'aide de l'organigramme consensuel proposé en Colombie.

Objectifs spécifiques

• Comparer l'incidence des MAT chez les patientes obstétricales gravement malades selon l'organigramme consensuel colombien par rapport au jugement/avis d'experts, dans une cohorte de soins intensifs monocentrique de femmes enceintes et post-partum de Carthagène, en Colombie.
• Pour estimer le degré d'accord (c'est-à-dire indice Kappa) des deux classifications (selon l'organigramme de consensus colombien et le jugement d'expert) chez les patients gravement malades en obstétrique.
• Estimer le risque de complications et d'effets indésirables (décès, ventilation mécanique, soutien vasopresseur, hystérectomie, transfusions, durée prolongée du séjour en soins intensifs et dysfonctionnement d'organes multiples) chez les patientes obstétricales gravement malades atteintes du SHUa (diagramme consensuel colombien et jugement d'expert) ).
• Estimer la survie à 30 jours après la sortie chez les patients obstétricaux gravement malades atteints de SHUa, selon deux classifications étudiées (l'organigramme de consensus colombien et le jugement d'expert) et déterminer s'il existe des variables qui peuvent indiquer le degré de gravité de la maladie.

Méthodologie proposée Une étude de cohorte rétrospective de patients obstétricaux gravement malades. À cette fin, deux classifications de MAT seront considérées et évaluées chez les patientes enceintes et post-partum, l'une basée sur l'algorithme de consensus colombien des MAT, et l'autre approche diagnostique basée sur les résultats cliniques d'experts hautement qualifiés sélectionnés uniquement à cette fin qui seront considéré comme l'étalon-or.

Population éligible à l'étude Toutes les admissions obstétriques enregistrées entre 2006 et 2011 dans une unité de soins intensifs médico-chirurgicaux d'un centre tertiaire (Gestion Salud clinic), à Cartagena, Colombie, avec environ 8000 accouchements par an, seront incluses dans cette étude.

Estimation de la taille de l'échantillon pour détecter l'accord/le désaccord Basé sur une très faible prévalence de MAT dans la population générale, mais avec une fréquence accrue chez les femmes enceintes (1 pour 1000 accouchements, estimé à partir des données du registre Oklahoma TTP), à la recherche d'un faible niveau d'accord (valeur nulle) supérieur à modéré (0,6) avec une puissance de 80 % et un niveau d'accord cliniquement acceptable (taille de l'effet) de 0,9 et une proportion de notes positives de 0,7, la taille de l'échantillon devrait être de 66 cas pour les MAT, mais en s'attendant à des données manquantes, l'échantillon devrait être d'au moins 20 % de plus, donc la taille de l'échantillon devrait être de 75 cas.

Identification de la base de données et critères de sélection des patients

Les patientes seront incluses si elles sont admises aux soins intensifs avec un diagnostic de trouble hypertensif associé à la grossesse et/ou à une septicémie, et répondent aux critères suivants de microangiopathie thrombotique liée à la grossesse : thrombocytopénie < 150 000 cellules/mL plus anémie hémolytique non-immune (Hb inférieure à 11gm/L plus Lactate déshydrogénase (LDH) > 600 U/L), ainsi les algorithmes suivants seront établis pour les deux principales maladies proposées par l'algorithme de consensus colombien :

• Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) : plaquettes < 30 000 cellules/mL plus atteinte neurologique, ou sans atteinte neurologique, mais en plus d'un taux de créatinine < 1,7 mg/dl.
• Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) : numération plaquettaire > 30 000 cellules/mL, plus créatinine > 1,7 mg/dl avec ou sans atteinte neurologique, ou autre dysfonctionnement d'organe selon les critères de dysfonctionnement de l'OMS.
• D'autres diagnostics seront également considérés en utilisant des définitions standard, telles que la stéatose hépatique aiguë de la grossesse (AFLP) et le syndrome HELLP. Enfin, les patientes non classées dans l'une des catégories ci-dessus seront définies comme prééclampsie sévère ou septicémie, selon le cas et selon les définitions internationales standard.

Deux (2) groupes d'experts seront définis. Le premier groupe (Groupe 1) sera composé de deux (2) néphrologues et de deux obstétriciens (JC, JN, JT, RB), avec une vaste expérience dans l'approche du MAT et du SHUa. Chaque expert évaluera séparément les données. Pendant ce temps, le deuxième groupe (défini comme groupe 2), sera composé de deux (2) intensivistes (JARS, GO), ce groupe appliquera l'organigramme de consensus colombien sans aucune autre orientation clinique, sur les patients de la base de données de l'USI utilisant une voie déjà décrit par consensus sur l'échantillon rétrospectif.

Analyse des données Toutes les données seront collectées dans une base de données Microsoft Excel© et analysées dans le progiciel statistique Stata 14 (Stata 14 pour Windows ; StataCorp, College Station, TX, USA). Un P<0,05 sera considéré comme significatif dans toutes les analyses.

Les données descriptives des groupes d'étude, stratifiées par diagnostic de MAT, seront fournies dans des tableaux récapitulatifs. Les données continues seront rapportées sous forme de moyenne ± écart type (SD) ou de médiane avec intervalle interquartile (IQR), selon la normalité des données. La normalité des variables sera évaluée par le test de Shapiro-Wilk. Les données catégorielles seront rapportées en pourcentages.

L'accord diagnostique entre les deux groupes (organigramme consensuel colombien versus avis d'expert) sera évalué. L'incidence cumulée de chacune des classifications sera rapportée et comparée à l'aide de l'indice Kappa. L'indice Kappa est une mesure d'accord au-delà du hasard. Une valeur <0 indique aucun accord et une valeur entre 0,41 et 0,60 indique un accord modéré. Les valeurs supérieures à 0,60 sont considérées comme très bonnes ou excellentes.

Les taux d'effets indésirables entre les groupes de MAT (PTT ou SHUa) seront comparés à l'aide du test du chi carré pour les données catégorielles ou du test t pour les données continues. Les données non normales seront comparées par un test non paramétrique des médianes. Une régression logistique multivariée brute et ajustée sera effectuée pour déterminer les facteurs de risque indépendants d'effets indésirables par diagnostic de MAT. Les données seront présentées sous forme de rapports de cotes non ajustés ou ajustés avec des intervalles de confiance à 95 %. Kaplan-Mayer sera également calculé pour les deux classifications de SHUa dans la population étudiée.

Ensuite, une analyse de concordance de chaque patient sera évaluée entre les groupes 1 et 2. Les patients classés différemment par les deux groupes (définis comme des diagnostics de chevauchement, de chevauchement ou d'imitation), seront analysés indépendamment pour trouver les particularités qui ont conduit à cette situation. En cas de non-concordance, le rapprochement clinique classique et le diagnostic réalisé par le groupe 1 seront considérés comme le gold standard.

En dernière analyse, les résultats primaires et secondaires, ainsi que les éventuelles propositions seront exposés lors d'une réunion regroupant tous les auteurs et les ajustements à l'organigramme du consensus colombien seront communiqués le cas échéant. Suite à cette réunion, des conclusions et des recommandations pour ajuster l'organigramme pour cette population seront élaborées.

Résultats attendus Juste au nord de la Colombie, il y avait au moins quatre cas de mortalité maternelle associés à des pathologies dans lesquelles le diagnostic d'une MAT était un diagnostic différentiel en 2014. À la mi-2015, plus de 4 000 cas de morbidité maternelle sévère ont été documentés en Colombie, avec des diagnostics définis comme un trouble hypertensif de la grossesse. Ainsi, la proposition d'un algorithme adéquat pour discriminer les différentes MAT chez la patiente obstétrique minimisera les sous-diagnostics de SHUa.