- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03632642
Évaluation du traitement pénicilline contre flucloxacilline (PANFLUTE)
Essai pilote randomisé contrôlé comparant la pénicilline à la flucloxacilline pour le traitement définitif du staphylocoque doré sensible à la pénicilline invasive
Il existe une supériorité théorique de la benzylpénicilline sur d'autres pénicillines anti-staphylococciques (ASP) pour le traitement des infections à S. aureus sensible à la pénicilline (PSSA) en raison d'une distribution de CMI plus faible par rapport aux ASP actifs contre la PSSA, combinée à la capacité d'obtenir des niveaux plus élevés de S. aureus. concentrations plasmatiques libres de médicaments non liés aux protéines. Bien que les données à l'appui de cet avantage théorique soient limitées, de nombreux cliniciens en Australie (et dans le monde) utilisent la benzylpénicilline pour le traitement dans cette situation malgré de nombreuses directives internationales mettant en garde contre cela. Cette incertitude est importante étant donné que 1) la bactériémie à S. aureus (SAB) est associée à une mortalité élevée et à une morbidité importante, 2) S. aureus est l'un des organismes les plus couramment isolés des hémocultures, 3) le SAB est la cause la plus courante pour consultation avec un spécialiste des maladies infectieuses (dont il a été démontré qu'il améliore les résultats) et 4) une proportion importante (jusqu'à 20 %) des isolats de SAB en Australie seront signalés comme sensibles à la pénicilline, une proportion qui semble augmenter au fil du temps. ces 10 dernières années en Australie et à l'étranger.
Compte tenu de la fréquence du PSSA et de la morbidité et de la mortalité associées liées aux SAB en général, une étude définitive pour déterminer le traitement optimal du PSSA est nécessaire. Dans une récente enquête auprès des médecins spécialistes des maladies infectieuses et des microbiologistes cliniques en Australasie, 87 % des répondants étaient disposés à randomiser les patients vers la benzylpénicilline ou la flucloxacilline pour un essai clinique, tandis que 71 % ont répondu qu'ils changeraient de traitement de la flucloxacilline à la benzylpénicilline pour le traitement de la PSSA. BSI en pratique clinique (données non publiées).
Par conséquent, les chercheurs voient l'opportunité de déterminer la faisabilité d'une étude définitive comparant la benzylpénicilline à la flucloxacilline (ou à un autre ASP) pour le traitement des bactériémies PSSA.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte et justification:
La résistance à la pénicilline a été découverte chez Staphylococcus aureus au milieu des années 1940, peu après l'introduction de la pénicilline comme agent thérapeutique dans la pratique clinique. L'émergence de S. aureus résistant à la pénicilline (PRSA) a été largement rencontrée dans les hôpitaux par la suite, certains rapports faisant état de taux de PRSA passant de 14 % à 38 % en moins d'un an. Deux mécanismes sont connus qui entraînent une résistance à la pénicilline chez les staphylocoques. La plus courante et la plus anciennement décrite était la production d'une sérine β-lactamase, connue sous le nom de pénicillinase (PC1), qui hydrolyse le cycle β-lactame entraînant la production d'acide pénicilloïque. Un deuxième mécanisme conduit à la résistance à la pénicilline et à d'autres agents bêta-lactamines par la production de la protéine de liaison à la pénicilline, PBP2a, codée par mecA. Suite à l'émergence du PRSA, une nouvelle classe de pénicillines anti-staphylococciques résistantes à l'hydrolyse du cycle bêta-lactame par la pénicillinase a été développée. Les isoxazolyl-pénicillines, dérivés semi-synthétiques de la pénicilline stables lors de l'exposition à la pénicillinase, sont aujourd'hui les agents les plus couramment utilisés pour le traitement des infections à S. aureus.
Malgré une résistance généralisée à la pénicilline chez S. aureus, une proportion importante d'isolats invasifs restent sensibles. Bien que la pénicilline et les isoxazolyl-pénicillines soient utilisées en pratique clinique depuis plus de 50 ans, le traitement optimal pour les patients atteints de S. aureus invasif sensible à la pénicilline (PSSA) reste controversé. Les infections sanguines à S. aureus sensibles à la méthicilline (MSSA) sont généralement subdivisées en catégories basées sur la présence de pénicillinase, dont l'absence définit les souches de PSSA. De nombreux cliniciens préconisent de traiter à la fois le MSSA et le PSSA de la même manière, que la pénicillinase soit détectée ou non. Un groupe qui soutient fortement ce point de vue est l'American Heart Association, qui a publié des lignes directrices récemment mises à jour sur l'endocardite infectieuse. Cette recommandation est basée sur la littérature suggérant que la détection de la pénicillinase n'est pas fiable dans certains laboratoires cliniques. De multiples publications ont démontré que la méthode phénotypique précédente largement utilisée de détection de la pénicillinase, par hydrolyse de la nitrocéfine, manque de sensibilité adéquate pour détecter la pénicillinase. Pourtant, l'échec du traitement à la pénicilline en raison de l'incapacité à détecter la pénicillinase n'a pas été décrit dans la littérature médicale à notre connaissance. Quoi qu'il en soit, de nombreux laboratoires ont maintenant changé de méthode pour le test du disque de pénicilline, où les isolats hébergeant la pénicillinase peuvent être détectés par interrogation du bord du disque, avec un bord tranchant confirmant la présence de pénicillinase et un bord effilé indiquant une absence. Cette méthode est maintenant utilisée dans la plupart des services de pathologie et est la méthode approuvée par les organisations internationales de gouvernance.
D'autres experts plaident pour une supériorité potentielle avec la pénicilline en raison d'une distribution MIC plus faible par rapport à d'autres agents bêta-lactamines actifs contre S. aureus, combinée à la capacité d'obtenir des niveaux élevés de concentrations plasmatiques libres de médicaments non liés aux protéines.
À ce jour, il n'y a qu'une seule étude précédente qui a directement comparé les résultats entre un dérivé semi-synthétique de la pénicilline (dicloxacilline) et la pénicilline pour les infections PSSA. Dans cette étude rétrospective, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre la pénicilline et la dicloxacilline sur la base d'un critère de mortalité. Bien que cette étude ne soutienne pas l'amélioration des résultats avec la pénicilline par rapport à la dicloxacilline, il convient de noter qu'un nombre significativement plus élevé de patients traités par la pénicilline présentaient un score de bactériémie de Pitt plus élevé et une infection profonde telle qu'une endocardite ou une ostéomyélite. Les données de l'étude ANZCOSS, une étude observationnelle prospective du SAB en Australie entre 2007 et 2016, ont démontré un éventuel bénéfice brut de mortalité à 30 jours pour les patients traités par la benzylpénicilline par rapport à la flucloxacilline ou à la dicloxacilline (données non publiées). Les patients de cette cohorte ont été traités à 2: 1 avec de la flucloxacilline plutôt que de la benzylpénicilline, cependant, le traitement à la benzylpénicilline était proportionnellement plus élevé chez les patients atteints d'endocardite ou d'autres infections profondes. Dans un modèle de régression logistique multivariée, le traitement par flucloxacilline était associé à une augmentation non statistiquement significative du rapport de cotes pour la mortalité à 30 jours (OR 1,55, IC à 95 % 0,99 - 2,47).
Un certain nombre d'études récentes à l'échelle internationale ont signalé une résurgence de la PSSA, et en particulier dans le cadre australien, il a été noté que 20 % des bactériémies à S. aureus (SAB) se sont avérées sensibles à la pénicilline en 2013. Compte tenu de la résurgence du PSSA et de la morbidité et de la mortalité associées liées aux SAB en général, une étude définitive pour déterminer le traitement optimal du PSSA est nécessaire.
Un essai contrôlé randomisé pilote est essentiel pour déterminer la faisabilité d'une étude définitive en raison des BSI PSSA et pour calculer une taille d'échantillon appropriée en fonction de la proportion d'infections profondes. Un essai définitif améliorerait considérablement la littérature médicale et aiderait à définir le traitement optimal qui, à la fois pour le SASM sensible à la pénicilline et non sensible à la pénicilline, dans les infections invasives, reste à l'heure actuelle incertain.
Objectifs et hypothèse :
Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la pénicilline est supérieure à la flucloxacilline pour le traitement des infections du sang à S. aureus sensibles à la pénicilline sur la base d'une distribution plus faible des CMI pour la pénicilline, d'un niveau plus élevé de concentration de médicament libre non lié aux protéines et d'un profil d'effets secondaires favorable.
Objectif principal:
1. Déterminer la faisabilité d'un essai contrôlé randomisé comparant la pénicilline à la flucloxacilline pour la prise en charge définitive de la bactériémie à S. aureus sensible à la pénicilline
Objectif secondaire :
- Pour aider à calculer une taille d'échantillon appropriée pour une étude définitive
- Pour déterminer la proportion d'infections profondes
- Déterminer la faisabilité de la désirabilité des classements des résultats (DOOR) en tant que critère d'évaluation clinique
Étudier le design:
L'étude sera un essai pilote randomisé multicentrique ouvert à l'initiative de l'investigateur comparant deux régimes médicamenteux : la benzylpénicilline contre la flucloxacilline pour les bactériémies à S. aureus sensibles à la pénicilline. Les chercheurs viseront à recruter 60 patients sur une période de 24 mois. La durée de participation pour chaque patient inscrit est de 90 jours. Les données seront collectées pour les participants à partir de la date à laquelle la première hémoculture positive a été obtenue, soit dans les 72 heures suivant l'inscription.
Les patients consentants seront randomisés le jour 1 (le jour de la randomisation) pour recevoir soit de la benzylpénicilline, soit de la flucloxacilline. Les données seront obtenues à partir des dossiers médicaux (électroniques ou papier) de chaque participant. Les données recueillies comprendront les investigations pertinentes (FBC, ELFT, résultats d'hémoculture et CRP), tout SAE qui s'est produit, les antibiotiques administrés et les preuves de rechute ou d'échec du traitement. Les participants qui sortent seront suivis chaque semaine en ambulatoire pendant toute la durée de la thérapie intraveineuse. Les participants seront examinés au jour 90 en clinique externe s'ils ont obtenu leur congé (ou dans les 1 à 2 semaines qui suivent). Pour les participants qui ne fréquentent pas la clinique externe, le contact se fera par téléphone. Si les tentatives de contact échouent, l'investigateur du site examinera les dossiers médicaux des participants tous les 6 mois jusqu'à ce que le statut vital soit terminé ou que la période d'étude soit terminée.
Intervention Les participants seront randomisés pour recevoir soit la benzylpencilline soit la flucloxacilline. La posologie, la fréquence et la durée des antibiotiques seront déterminées par le clinicien traitant en fonction des directives nationales, eTG (Directives thérapeutiques 15e édition) comme résumé ci-dessous.
Le médicament à l'étude sera administré pendant au moins 2 semaines (la durée minimale actuellement acceptée du traitement IV pour le SAB.) Les participants traités pendant 2 semaines devront répondre aux critères suivants :
- BC négatif à 48-72 heures à partir des premiers antibiotiques efficaces
- Résolution rapide de la fièvre
- Morphologie valvulaire normale et aucun signe de lésions valvulaires sur TTE ou TOE
- Une source identifiable d'infection qui a été éliminée, y compris le drainage d'infections cutanées simples
- Aucune preuve de foyer métastatique
- Pas de matériel prothétique intravasculaire
Absence d'immunodépression significative, y compris tout déficit quantitatif ou qualitatif congénital ou acquis des cellules phagocytaires, du complément ou de l'immunité humorale ou à médiation cellulaire. Ceci comprend:
- Receveur d'une greffe de cellules souches ou d'organes
- Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/μl
- VIH
- Prednisolone > 25 mg/kg/jour pendant 1 mois ou dose cumulée > 700 mg dans les 3 mois suivant le début du SAB
- Utilisation d'un anticorps monoclonal dans le mois suivant l'apparition du SAB Pour les participants qui ne remplissent pas ces critères, la durée du traitement sera de 4 à 6 semaines et sera effectuée par le clinicien traitant.
Les autres antimicrobiens actifs contre S. aureus seront déconseillés pendant la durée du traitement IV :
Toute dose d'antibiotique manquée sera enregistrée sur le CRF. Afin d'assurer l'équivalence entre les sites, le TDM ne sera pas utilisé au cours de l'étude à des fins de dosage d'antibiotiques sur mesure. Par conséquent, pour s'assurer que les participants sont traités de manière optimale, la posologie sera basée sur les BSI standard non compliquées ou sur les maladies graves/infections profondes et sera dosée conformément à l'eTG. Les participants qui ont été initialement stratifiés en tant que BSI non compliqué peuvent être remplacés par une maladie profonde ou grave si les participants remplissent les critères après l'inscription.
Pour les participants souffrant d'obésité ou d'insuffisance rénale, la posologie peut suivre les directives locales. Tous les traitements ambulatoires seront administrés par perfusion intraveineuse continue (CIV). Le CIV sera découragé pour les patients hospitalisés, cependant, si le clinicien traitant considère que cela est nécessaire, alors il sera autorisé et enregistré dans le CRF. La prise en charge non antibiotique des participants sera à la discrétion du clinicien traitant.
Posologie en cas d'insuffisance rénale :
Flucloxacilline
- Dose standard : 2 g Q6H (8 g/24 heures CIV si thérapie intraveineuse à domicile)
- Maladie grave ou infection profonde : 2 g Q4H (12 g/24 heures CIV si traitement intraveineux à domicile)
- ClCr < 50 ml/min et > 10 ml/min : pas de changement de dose
- ClCr <10 ml/min ou sous hémodialyse : réduction de dose de 50 %
- Sous thérapie de remplacement rénal continu : 2g Q6H
Benzylpénicilline
- Dose standard : 1,8 g Q4H (10,8 g/24 heures CIV si thérapie intraveineuse à domicile)
- Maladie grave ou infection profonde : 2,4 g Q4H (14,4 g/24 heures CIV si traitement intraveineux à domicile)
- ClCr <50 ml/min et > 10 ml/min : réduction de dose de 25 %
- ClCr <10 ml/min ou sous hémodialyse : réduction de dose de 50 %
- Sous thérapie de remplacement rénal continue : 1,8 g Q4H
Changement de thérapie :
Toute modification du médicament d'intervention sera découragée, mais laissée à la discrétion du clinicien traitant. Si un médicament d'intervention doit être changé (par exemple en raison d'un événement indésirable, c.-à-d. éruption cutanée) pendant la phase intraveineuse du traitement, il s'agira alors d'une violation du protocole. Le participant restera toujours dans l'étude et sera analysé dans le groupe dans lequel il a été randomisé, mais sera exclu de l'analyse selon le protocole si le changement s'est produit dans les deux premières semaines suivant l'inscription.
Utilisation d'antibiotiques actifs contre S. aureus après randomisation :
L'utilisation de tout autre antibiotique ayant une activité contre S. aureus après randomisation sera déconseillée pendant la phase intraveineuse de l'essai. Si un participant a besoin d'antibiotiques supplémentaires en raison d'une indication d'élargissement de l'antibiothérapie, l'IP doit recommander un agent sans activité utile contre S. aureus (comme la gentamicine, la ceftazidime ou l'aztréonam). Si un patient reçoit un antibiotique actif contre S. aureus au cours des deux premières semaines de la phase intraveineuse de l'étude, cela sera enregistré comme une violation du protocole. Le participant restera dans l'étude et sera analysé dans le groupe dans lequel il a été randomisé, mais sera exclu de l'analyse per protocole. Si le participant reçoit un traitement anti-staphylococcique après les deux premières semaines suivant l'inscription et est toujours sous traitement intraveineux avec le médicament à l'étude, il sera inclus dans la population per protocole. Pour les patients qui ont terminé leur phase de traitement intraveineux de l'étude mais qui ont une indication pour un traitement oral en cours, tout antibiotique oral peut être prescrit et sera enregistré dans le CRF. Le choix de l'antibiotique et l'indication du traitement par voie orale sont à la discrétion du clinicien traitant ou de l'IP.
Stratégies pour améliorer le respect du protocole :
Tous les PI du site seront formés au protocole de l'étude, aux SOP et à leurs exigences en matière de rapport par le chef de projet, un chercheur en chef de l'étude ou un délégué, avant l'ouverture du site au recrutement. Tous les CP du site suivront un cours de formation informatisé sur les bonnes pratiques cliniques.
Une vignette sera apposée dans le dossier médical du patient (une sur les notes d'évolution le jour de la randomisation, et une sur la première de couverture du dossier médical s'il existe). Cet autocollant alertera les cliniciens que le patient a été randomisé dans l'étude PANFLUTE, avec une brève explication de l'étude et la confirmation que le participant (ou la personne responsable) a fourni un consentement éclairé écrit.
Une copie du synopsis de l'étude sera placée dans la fiche de chevet (observations et fiche des médicaments) du patient. Une liste de contrôle des procédures d'étude sera également placée dans le dossier de chevet. Pour les sites avec des dossiers médicaux électroniques et/ou des prescriptions, un "autocollant" électronique sera utilisé, et les annotations appropriées seront apportées au dossier électronique des médicaments.
Le tableau des médicaments (qu'il soit papier ou électronique) sera vérifié régulièrement par le PI du site ou son délégué (registraire ou infirmière de recherche) pendant que le participant est hospitalisé pour garantir le respect du protocole de l'étude.
Taille de l'échantillon:
Le recrutement se fera à partir de tout patient adulte admis à l'hôpital du site de l'étude avec une bactériémie due à la PSSA. Sur la base d'études cas-témoins rétrospectives antérieures, la mortalité due à S. aureus BSI varie de 10 à 30 %. Une taille d'échantillon de 60 personnes a été choisie en fonction de la possibilité de recruter des participants dans le délai imparti pour cette étude pilote à partir d'un total de 8 sites.
Mission d'intervention :
Les participants seront randomisés dans l'un des deux bras dans un rapport de 1: 1 à l'aide d'un système de randomisation interactif basé sur le Web. La randomisation sera stratifiée par site. L'attribution de la séquence randomisée sera conservée sur un serveur sécurisé et non accessible par les investigateurs des membres du personnel de l'étude. La personne inscrivant le patient, après avoir obtenu un consentement éclairé écrit, obtiendra l'attribution du traitement en se connectant à la base de données en ligne et attribuera ensuite le traitement attribué au patient. Comme l'étude sera une conception ouverte, les investigateurs du site ne seront pas en aveugle sur l'intervention, cependant, les investigateurs évaluant le résultat principal le seront.
Mesure des résultats :
Cette étude vise à déterminer la faisabilité de l'opportunité du classement des résultats (DOOR) en tant que nouvelle méthode de résultat pour l'analyse des résultats dans les essais cliniques. Les participants sont classés en fonction des résultats en utilisant des catégories ordinales dans le but d'évaluer si une intervention est supérieure à la stratégie de soins standard. Cette approche tient compte d'une évaluation risques/avantages en incluant des résultats centrés sur les participants tels que l'échec du traitement, les événements indésirables et les complications du processus de la maladie.
Les participants seront classés selon la stratification suivante :
- Vivant, Échec du traitement ou complication infectieuse - Non, EI de grade 2 ou plus - Non
- Vivant, Échec du traitement ou complication infectieuse - Non, EI de grade 2 ou plus - Oui
- Vivant, Échec du traitement ou complication infectieuse - Oui, EI de grade 2 ou plus - Non
- Vivant, Échec du traitement ou complication infectieuse - Oui, EI de grade 2 ou plus - Oui
- Mort, Échec du traitement ou complication infectieuse - Tout, EI de grade 2 ou plus - Tout
Définitions des composants DOOR :
Vivant : statut de 90 jours
Échec du traitement (l'un des éléments suivants) :
- Rechute - Hémoculture positive après au moins 72 heures après une précédente culture négative
- Persistance - Bactériémie au jour 7 ou au-delà après la randomisation
- Réadmission - Réadmission à l'hôpital attribuable à une infection PSSA
Complications infectieuses (l'une des suivantes) :
- Culture positive en site stérile (hors circulation sanguine) au moins 7 jours après la randomisation
- Culture positive à partir d'un nouveau site stérile 48 heures ou plus après la randomisation
- Choc septique ou admission aux soins intensifs 24 heures ou plus après la randomisation
- Nouvel événement métastatique qui n'était pas présent lors de la randomisation et survient 48 heures ou plus après la randomisation
Événements indésirables :
Hépatotoxicité (définie selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 4.0)
- Grade 1 : LSN à 3x LSN de GGT/ALP ou AST
- Grade 2 : > 3 à 5 x LSN de GGT/ALP ou AST
- Grade 3 : 5 à 20x LSN de GGT/ALP ou AST
- Grade 4 : > 20 x LSN de GGT/ALP ou AST
- Patients présentant des anomalies préexistantes des tests de la fonction hépatique :
Pour les patients présentant des anomalies préexistantes des tests de la fonction hépatique, l'hépatotoxicité sera toujours évaluée, mais inclura une augmentation supérieure à 2 x par rapport à la GGT/ALT ou à l'AST initiale
Lésion rénale (définie selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version 4.0)
- Grade 1 : Créatinine > 1,5 à 2 fois la ligne de base et < 350 μmol/L
- Grade 2 : Créatinine > 2 à 3 fois la ligne de base et < 350 μmol/L
- Grade 3 : Créatinine > 3x ligne de base et/ou > 350 μmol/L
- Grade 4 : Dialyse (si précédemment non dialysé)
Phlébite (Évaluer selon le score de phlébite de perfusion visuelle)
- 1re année : NA
- Grade 2 : score VIP de 1 (Douleur mais pas d'érythème associé et ne nécessitant pas de changement de VCI ou de cathéter central)
- Grade 3 : score VIP de 2, 3 ou 4 (Douleur, rougeur et gonflement +/- cordon veineux palpable nécessitant un changement de VCI ou de voie centrale)
- Grade 4 : score VIP de 5 (comme ci-dessus mais avec fièvre attribuable à une phlébite)
Hématologique (l'un des éléments suivants tel que défini selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version 4.0)
Plaquettes
- Niveau 1 : LLN - 75 x 10^9
- Niveau 2 : <75 - 50 x 10^9
- Niveau 3 : <50 - 25 x 10^9
- 4e année : < 25 x 10^9
Neutrophile
- Niveau 1 : LLN - 1,5 x 10^9
- Niveau 2 : <1,5 - 1,0 x 10^9
- Niveau 3 : <1 - 0,5 x 10^9
- 4e année : <0,5 x 10^9
Évaluation des points finaux :
Le critère d'évaluation principal sera évalué par un comité de sélection en aveugle afin de classer les participants en fonction des résultats DOOR. Ce comité comprendra 2 infectiologues indépendants nommés par le comité de gestion de l'essai. Les informations fournies au comité n'incluront aucun identifiant de participant ni aucun détail sur les antibiotiques. Les données fournies comprendront :
- Détails démographiques (tels que l'âge et le sexe)
- Comorbidités
- Détails cliniques (y compris le foyer de l'infection et les résultats d'investigation pertinents)
- Date et résultat de toutes les hémocultures prises au cours des jours 1 à 90
- Date et résultat de toutes les autres cultures cliniques disponibles prises des jours 1 à 90 (par exemple, cultures de liquide pleural aspiré ou de pus).
- Tout événement indésirable enregistré
- Statut vital au jour 90 et date du décès, le cas échéant.
Des informations supplémentaires seront fournies au comité de sélection à condition qu'elles ne contiennent pas de données sur les antibiotiques ou d'identifiants de patients. Chacun des membres du comité classera indépendamment les participants en fonction des résultats DOOR. En cas de divergence entre les évaluations, le comité se référera à un troisième évaluateur indépendant et la majorité déterminera le classement.
Interruption/retrait des participants du traitement d'essai :
Les participants ou le PPP ont le droit de choisir de se retirer de l'étude à tout moment et l'investigateur peut interrompre un participant de l'étude ou du traitement s'il le juge approprié à tout moment. Les raisons pour lesquelles un participant peut être retiré de l'étude incluent, mais sans s'y limiter, la demande du participant ou de la personne responsable, la demande du clinicien traitant principal, le participant a été inscrit et n'est pas éligible (soit survenant au cours de l'étude, soit omis au moment de la sélection et de l'inscription ). Les participants ne seront pas retirés en raison d'événements indésirables, à moins que l'événement indésirable ne mette leur vie en danger. La décision de retirer un participant de l'étude doit être discutée avec les investigateurs coordonnateurs.
Si le participant ou la personne responsable retire son consentement à participer à l'étude et retire également son consentement à la collecte d'informations futures, aucune autre évaluation ne sera effectuée et aucune donnée supplémentaire ne sera collectée. Les promoteurs peuvent conserver et continuer à utiliser toute donnée ou tout échantillon recueilli avant ce retrait de consentement. Les participants qui s'enfuient continueront d'être suivis, si possible, jusqu'à la fin de l'essai pour éviter les données manquantes. Les participants retirés du traitement par les cliniciens traitants continueront d'être suivis jusqu'à la fin de l'essai pour éviter les données manquantes et seront utilisés dans l'analyse en intention de traiter. Les participants retirés ne seront pas remplacés. Si un participant est retiré, la raison sera enregistrée dans la base de données.
Plan d'analyse statistique :
Les données de cette étude seront rapportées conformément aux directives CONSORT. La mortalité toutes causes confondues sera représentée dans un graphique de Kaplan-Meier. L'analyse principale sera effectuée selon un principe d'intention de traiter modifié, selon lequel tous les participants disposant de données disponibles pour le critère d'évaluation seront évalués. Une analyse par protocole sera également effectuée, selon laquelle les participants de cette population devront avoir reçu au moins 2 semaines de la phase intraveineuse du médicament à l'étude et des données sur les résultats à 90 jours.
Un résumé des caractéristiques de base des participants avec des totaux et des proportions (%) pour les variables catégorielles, et des plages minimales, maximales et interquartiles et des écarts-types pour les variables continues sera présenté. Pour l'évaluation du résultat principal, 2 cliniciens indépendants, ignorant la thérapie administrée à chaque participant, évalueront tous les participants et classeront le résultat de chaque participant en fonction des groupes DOOR préconçus. La probabilité qu'un patient sélectionné au hasard ait une meilleure DOOR s'il est affecté au bras benzylpénicilline par rapport au bras flucloxacilline sera estimée avec un intervalle de confiance. S'il n'y a pas de différence dans les distributions DOOR entre les 2 bras, alors la probabilité sera proche de 50 %.
Type d'étude
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australie, 4000
- Brisbane Private Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Bactériémie à Staphylococcus aureus sensible à la pénicilline et négatif à la pénicillinase par des méthodes phénotypiques.
- Pas plus de 72 heures ne se sont écoulées depuis le prélèvement de la première hémoculture positive
- Le patient est âgé de 18 ans et plus
- Le patient ou son mandataire agréé est en mesure de fournir un consentement éclairé
Critère d'exclusion:
Patient présentant une allergie enregistrée à la pénicilline, notamment :
- Réaction de type hypersensibilité
- Syndrome de Stephens Johnson
- Éruption
- Urticaire
- Les contre-indications basées sur d'autres allergies enregistrées, telles que les troubles gastro-intestinaux, seront à la discrétion du clinicien traitant
- Patient présentant une bactériémie polymicrobienne importante (à l'exception des contaminants cutanés)
- Traité avec une intention non curative
- Grossesse ou allaitement
- Patient recevant actuellement des antimicrobiens concomitants avec une activité contre S. aureus qui ne peut être interrompue ou remplacée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Comparateur actif: Bras benzylpénicilline
Les patients randomisés pour recevoir la benzylpénicilline seront traités conformément aux directives thérapeutiques 15e édition.
Pendant l'hospitalisation, la dose standard sera de 1,8 g Q4H IVI pour les BSI non compliquées et de 2,4 g Q4H pour les infections profondes ou graves.
|
Le médicament à l'étude sera administré pendant au moins 2 semaines (la durée minimale actuellement acceptée du traitement IV pour SAB.)
Pour les patients qui ne remplissent pas les critères de 2 semaines de traitement, la durée du traitement sera de 4 à 6 semaines et sera faite par le clinicien traitant.
|
Comparateur actif: Bras flucloxacilline
Les patients randomisés pour recevoir de la flucloxacilline seront traités conformément aux directives thérapeutiques 15e édition.
Pendant l'hospitalisation, la dose standard sera de 2g Q6H IVI ou 2g Q4H pour les infections profondes ou graves.
|
Le médicament à l'étude sera administré pendant au moins 2 semaines (la durée minimale actuellement acceptée du traitement IV pour SAB.)
Pour les patients qui ne remplissent pas les critères de 2 semaines de traitement, la durée du traitement sera de 4 à 6 semaines et sera faite par le clinicien traitant.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Faisabilité de DOOR
Délai: 90 jours
|
Le résultat principal de l'étude utilisera un classement de la désirabilité des résultats (DOOR) pour évaluer la supériorité de la benzylpénicilline par rapport à la flucloxacilline.
|
90 jours
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Événements indésirables
Délai: 90 jours
|
Tous les événements indésirables
|
90 jours
|
Mortalité
Délai: 14, 42 et 90 jours
|
Mortalité toutes causes aux jours 14, 42 et 90
|
14, 42 et 90 jours
|
Temps de défervescence
Délai: De la randomisation à toute période où une température est < 37,5 degrés Celsius pendant une durée supérieure ou égale à 24 heures
|
Défini comme le temps entre la randomisation et une température < 37,5 degrés Celsius pendant une durée supérieure ou égale à 24 heures
|
De la randomisation à toute période où une température est < 37,5 degrés Celsius pendant une durée supérieure ou égale à 24 heures
|
Bactériémie persistante
Délai: Jour 3 et jour 7
|
Au jour 3 et au jour 7 après la randomisation
|
Jour 3 et jour 7
|
Rechute microbiologique
Délai: Toute période dans les 90 jours suivant la randomisation suite à une hémoculture négative au moins 3 jours avant
|
Hémoculture positive après au moins 72 heures après une culture négative précédente
|
Toute période dans les 90 jours suivant la randomisation suite à une hémoculture négative au moins 3 jours avant
|
Échec du traitement microbiologique
Délai: Toute période entre le jour 14 et le jour 90 à partir de la randomisation
|
Culture en site stérile positive au moins 14 jours après la randomisation
|
Toute période entre le jour 14 et le jour 90 à partir de la randomisation
|
Coûts des soins de santé
Délai: 90 jours
|
Frais de santé directs
|
90 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: David Paterson, UQCCR
Publications et liens utiles
Publications générales
- Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG Jr, Tleyjeh IM, Rybak MJ, Barsic B, Lockhart PB, Gewitz MH, Levison ME, Bolger AF, Steckelberg JM, Baltimore RS, Fink AM, O'Gara P, Taubert KA; American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Stroke Council. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2015 Oct 13;132(15):1435-86. doi: 10.1161/CIR.0000000000000296. Epub 2015 Sep 15. Erratum In: Circulation. 2015 Oct 27;132(17):e215. Circulation. 2016 Aug 23;134(8):e113. Circulation. 2018 Jul 31;138(5):e78-e79.
- Kirby WM. EXTRACTION OF A HIGHLY POTENT PENICILLIN INACTIVATOR FROM PENICILLIN RESISTANT STAPHYLOCOCCI. Science. 1944 Jun 2;99(2579):452-3. doi: 10.1126/science.99.2579.452.
- Gill VJ, Manning CB, Ingalls CM. Correlation of penicillin minimum inhibitory concentrations and penicillin zone edge appearance with staphylococcal beta-lactamase production. J Clin Microbiol. 1981 Oct;14(4):437-40. doi: 10.1128/jcm.14.4.437-440.1981.
- Kaase M, Lenga S, Friedrich S, Szabados F, Sakinc T, Kleine B, Gatermann SG. Comparison of phenotypic methods for penicillinase detection in Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2008 Jun;14(6):614-6. doi: 10.1111/j.1469-0691.2008.01997.x. Epub 2008 Apr 5.
- Coombs GW, Daly DA, Pearson JC, Nimmo GR, Collignon PJ, McLaws ML, Robinson JO, Turnidge JD; Australian Group on Antimicrobial Resistance. Community-onset Staphylococcus aureus Surveillance Programme annual report, 2012. Commun Dis Intell Q Rep. 2014 Mar 31;38(1):E59-69.
- Nissen JL, Skov R, Knudsen JD, Ostergaard C, Schonheyder HC, Frimodt-Moller N, Benfield T. Effectiveness of penicillin, dicloxacillin and cefuroxime for penicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia: a retrospective, propensity-score-adjusted case-control and cohort analysis. J Antimicrob Chemother. 2013 Aug;68(8):1894-900. doi: 10.1093/jac/dkt108. Epub 2013 Apr 18.
- Coombs GW, Daley DA, Thin Lee Y, Pearson JC, Robinson JO, Nimmo GR, Collignon P, Howden BP, Bell JM, Turnidge JD; Australian Group on Antimicrobial Resistance. Australian Group on Antimicrobial Resistance Australian Staphylococcus aureus Sepsis Outcome Programme annual report, 2014. Commun Dis Intell Q Rep. 2016 Jun 30;40(2):E244-54.
- Cheng MP, Rene P, Cheng AP, Lee TC. Back to the Future: Penicillin-Susceptible Staphylococcus aureus. Am J Med. 2016 Dec;129(12):1331-1333. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.01.048. Epub 2016 Feb 26.
- Evans SR, Rubin D, Follmann D, Pennello G, Huskins WC, Powers JH, Schoenfeld D, Chuang-Stein C, Cosgrove SE, Fowler VG Jr, Lautenbach E, Chambers HF. Desirability of Outcome Ranking (DOOR) and Response Adjusted for Duration of Antibiotic Risk (RADAR). Clin Infect Dis. 2015 Sep 1;61(5):800-6. doi: 10.1093/cid/civ495. Epub 2015 Jun 25.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HREC/17/QRBW/620
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .