Nivolumab et metformine chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSS réfractaire au traitement

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome colorectal de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé avec une maladie mesurable
• Traitement antérieur par une chimiothérapie contenant du 5 fluorouracile (ou de la capécitabine), de l'oxaliplatine et de l'irinotécan (doit être traité avec un agent anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) si RAS de type sauvage étendu)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL
• Plaquettes ≥ 100 000/µL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m² pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant une bilirubine totale > 1,5 LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT] ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Albumine sérique ≥ 2,5 mg/dl
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les patients atteints de diabète sucré doivent suivre un régime de traitement du diabète stable pendant au moins 1 mois avant l'inscription à l'essai et tenir un journal de la glycémie à domicile pendant les 4 premières semaines de l'essai.
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

• Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤ degré 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Utilisation de metformine au cours des 3 derniers mois
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab et à la metformine
• A des antécédents connus de tuberculose active (TB) (Bacillus tuberculosis)
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des troubles de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-mort programmée (PD)-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, QT corrigé au départ (QTc) > 450 msec ou précédent antécédents d'allongement de l'intervalle QT lors de la prise d'autres médicaments
• D'autres médicaments, ou un état médical ou psychiatrique aigu/chronique sévère, ou une anomalie de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et de l'avis de l'investigateur rendraient la sujet inapproprié pour entrer dans cette étude
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ ; les sujets avec des tumeurs malignes antérieures sont éligibles si le sujet n'a pas eu de maladie depuis> 5 ans
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai