Étude des vaccins antitumoraux personnalisés (VPC) et d'un bloqueur de PD-L1 chez des patients atteints d'un cancer du pancréas pouvant être traité par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être >/= 18 ans au moment du consentement éclairé
• Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Les tumeurs pancréatiques primitives radiographiquement résécables présentant des caractéristiques radiographiques compatibles avec un adénocarcinome seront évaluées pour une résection chirurgicale

• Les tumeurs doivent être radiographiquement résécables, définies comme :

  • Un plan graisseux clair autour des artères cœliaques et mésentériques supérieures
  • veines mésentériques et portes supérieures perméables sans atteinte tumorale primaire
  • Pas d'enrobage de la veine mésentérique supérieure ou des veines portes
  • Pas d'emboîtement des artères mésentériques supérieures ou hépatiques
  • Pas de maladie métastatique
  • Pas de maladie ganglionnaire extra-régionale
• Les sujets atteints d'un adénocarcinome pancréatique canalaire réséqué histologiquement confirmé avec résection complète macroscopique (R0 et R1) seront sélectionnés pour la création d'un vaccin néo-antigène. Les sujets atteints de tumeurs neuroendocrines (et de type mixte) sont exclus

• Stadification chirurgicale du cancer du pancréas : T 1-3, N0-2, M0

  ° Selon la mise en scène de la 8e édition de l'AJCC

• Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Section 20.0 ANNEXES, Annexe 1)
• Les sujets ne doivent pas avoir eu de chimiothérapie, de radiothérapie ou d'immunothérapie antérieure pour PDAC
• Les sujets doivent être capables de lire, comprendre et signer un consentement éclairé
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début de l'étude
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives entraînant un taux d'échec inférieur à (/= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'ayant pas subi stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus)
• Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser un préservatif pendant toute la période d'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière administration de RO7198457. Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant 90 jours après la dernière dose de RO7198457
• Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de
• Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière plus un spermicide
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Traitement néoadjuvant antérieur ou radiothérapie pour PDAC
• Traitement antérieur avec l'anticorps uPD-1 ou toute autre thérapie immunitaire
• PDAC borderline résécable, localement non résécable ou métastatique
• Histologie tumorale pancréatique autre que PDAC
• Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Espérance de vie inférieure à 12 semaines
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Toute autre tumeur maligne pour laquelle le patient suit un traitement actif qui sera concomitant avec l'agent expérimental dans cette étude.
• Patients avec Clavien-Dindo non résolu >/= Grade 3 (Section 20.0 ANNEXES, Annexe 2) complications postopératoires
• Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique, définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, un traitement antiviral et/ou un autre traitement
• Tuberculose active
• Infection connue par l'hépatite B ou C, ou antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou sujets recevant des médicaments immunosuppresseurs ou myélosuppresseurs qui, de l'avis de l'investigateur, augmenteraient le risque de complications neutropéniques graves
• Hypersensibilité ou allergie connue à la substance active ou à l'un des excipients de RO7198457, atezolizumab, oxaliplatine, leucovorine, irinotécan ou fluorouracile

• Facteurs de risque médicaux graves impliquant l'un des principaux systèmes d'organes, ou troubles psychiatriques graves, qui pourraient compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des données de l'étude. Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

  • Antécédents de troubles du tissu conjonctif (p. ex., lupus, sclérodermie, artérite noueuse)
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée à progression lente et toux non productive, sarcoïdose, silicose, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire ou allergies multiples
  • Antécédents des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'administration du RO7198457 : un infarctus du myocarde, une angine de poitrine grave/instable, un pontage aortocoronarien/périphérique, une insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), une hypertension non contrôlée, une dysthythmie cardiaque cliniquement significative , ou anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) (exceptions : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire paroxystique), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou trouble convulsif

• Antécédents ou maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides Granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite avec mises en garde suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

• Les patients diabétiques de type 2 peuvent être éligibles

  ° Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, pas de rhumatisme psoriasique) peuvent être éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

• L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (par exemple, ne nécessitant pas de rayonnement psorlen et ultraviolet A (PUVA), de rétinoïdes de méthotrexate, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, de puissance élevée ou de stéroïdes oraux)
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone> 10 mg / jour, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les antagonistes du TNF-x) dans les 2 semaines précédant l'administration de RO7198457. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par le PI et le co-PI. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés (par exemple, la fluticasone pour la maladie pulmonaire obstructive chronique) est autorisée. L'utilisation de minéralocorticoïdes oraux (par exemple, la flurocortisone pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique) est autorisée. Les doses physiologiques de corticoïdes pour l'insuffisance surrénalienne sont autorisées.
• Les sujets allergiques aux agents de contraste IV nécessitant un prétraitement avec des corticostéroïdes seront exclus. Les corticostéroïdes sont immunosuppresseurs et peuvent interférer avec la tolérance et l'efficacité du RO7198457. Étant donné qu'il existe des études d'imagerie de suivi en série dépendantes de l'agent de contraste intégrées à l'étude qui chevaucheront la vaccination, les sujets qui nécessitent un prétraitement avec des corticostéroïdes avant l'administration de contraste IV seront exclus
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Immunodéficiences primaires connues, soit cellulaires (p. déficit immunitaire commun variable)
• Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite virale active, alcoolique ou autre, cirrhose et maladie hépatique héréditaire ou abus d'alcool actuel
• Splénectomie antérieure
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'administration du RO7198457 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant l'administration du RO7198457 ou à tout moment pendant l'étude, et pendant les 90 jours suivant le dernier traitement à l'étude