Trastuzumab aux patients atteints d'un cancer gastrique avancé avec une expression positive de HER2 dans le CTC (GASTHER2)

INTRODUCTION Le cancer gastrique est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde. Son incidence varie selon sa région géographique, étant plus fréquente en Asie de l'Est, en Europe de l'Est et en Amérique du Sud. Environ 70 % des néoplasmes gastriques surviennent dans les pays en développement. À l'échelle mondiale, on estime qu'en 2018, plus d'un million de cas ont été diagnostiqués et environ 780 000 décès, faisant du cancer gastrique le 5e en fréquence et le 3e en mortalité. Au Brésil, 13 540 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 2018, ce qui en fait la troisième cause de décès par cancer au Brésil chez les hommes. La plupart des patients ont déjà une maladie inopérable, avancée ou métastatique au moment du diagnostic, nécessitant ainsi un traitement palliatif. Plus de 90% des tumeurs de l'estomac sont des adénocarcinomes et, en termes d'histologie, la classification de Lauren subdivise le cancer gastrique en cancer diffus (indifférencié) ou intestinal et les deux types ont des caractéristiques cliniques et pathologiques distinctes. Le type diffus survient dans tous les groupes d'âge avec une répartition égale entre les sexes, implique le corps ou l'estomac entier et a une plus grande tendance à envahir la paroi gastrique (entraînant une linite plastique) et à métastaser, ainsi qu'une progression plus rapide de la maladie et un pronostic plus sombre . D'autre part, le type intestinal prédomine chez les hommes et les personnes âgées, survenant principalement dans l'antre et l'encoche gastrique. Bien que les deux sous-types soient liés à l'infection à H. pylori, dans le type intestinal on observe l'évolution d'altérations prénéoplasiques séquentielles, à savoir : gastrite atrophique / métaplasie intestinale ; dysplasie et adénocarcinome. Une telle séquence peut ne pas se produire dans le type diffus. Il existe également un type rare génétiquement lié appelé cancer gastrique diffus héréditaire (HDGC) qui n'est pas lié à l'infection à H. pylori. L'adénocarcinome de type diffus est le principal sous-type histologique de HDGC. En plus du syndrome de cancer gastrique héréditaire diffus, le cancer gastrique est présent dans la description de plusieurs autres syndromes héréditaires, tels que le syndrome de Lynch, le syndrome de polypose juvénile, le syndrome de Peutz-Jeghers, la polypose adénomateuse familiale, le syndrome d'ataxie-télangiectasie, Li-Fraumeni et Xeroderma Pigmentaire. Quelle que soit l'association avec le syndrome génétique ou même le type histologique, il est nécessaire d'étudier l'amplification du gène du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) en cas de cancer gastrique récidivant ou métastatique. Aujourd'hui d'une importance bien définie dans le cancer gastrique, HER2 a été initialement reconnu il y a 30 ans comme un oncogène amplifié dans plus de 20 % des cancers du sein et, après la révolution génomique, on a récemment constaté qu'il s'amplifiait dans de nombreux autres cancers. HER2 est un récepteur de type tyrosine kinase qui traverse la membrane cellulaire des cellules, la moitié extracellulaire ne se couplant pas aux ligands, mais conçue pour reconnaître les formes activées par les ligands des membres de la famille comme facteur de croissance épidermique humaine (EGFR), HER3 ou HER4 , conduisant à une dimérisation avec ces récepteurs. La partie cytoplasmique de HER2 et de ses partenaires contient un domaine kinase qui déclenche l'activité HER2 kinase. Le résultat final est la phosphorylation au niveau de divers résidus de tyrosine et le recrutement de secondes protéines messagères pour ces phosphotyrosines. Lorsque le gène est amplifié dans les cellules cancéreuses, il en résulte une surexpression massive de HER2, qui provoque une activation continue des différentes voies biologiques favorisant la prolifération cellulaire. Pour le cancer gastrique, la positivité pour l'expression de HER2, évaluée par immunohistochimie (IHC) ou immunofluorescence par hybridation in situ (FISH), peut varier entre 8 et 36 % selon les études de la littérature ; Cependant, les études qui n'ont considéré que l'histologie intestinale ont trouvé une expression positive de HER2 entre 20 et 30 % dans les biopsies des patients. Une étude menée à l'AC Camargo a identifié 12 % d'expression de HER2 et 8 % d'amplification dans les tumeurs gastriques, avec une plus grande association avec le sous-type intestinal et une faible survie. Parce qu'il a un plus mauvais pronostic et a un médicament cible, le traitement des tumeurs avec amplification HER2 nécessite des agents ciblant HER2, souvent en association avec une chimiothérapie ou des thérapies hormonales. La chimiothérapie associée au trastuzumab (fluoro-uracile et platine) est le traitement standard de première intention du cancer gastrique métastatique HER2 positif d'après l'étude de phase III ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer). Cette étude a recruté 594 patients et a montré un gain médian de survie globale de 13,8 mois pour l'association versus 11,1 mois dans le bras chimiothérapie seule (risque relatif [RR], 0,74 ; IC à 95 %, 0,60 à 0,91 ; P = 0,0046). Le gain de survie était encore plus significatif dans le sous-groupe HER2 surexprimé (IHC 3+ ou IHC 2+ avec FISH positif), qui a atteint une survie globale médiane de 16 mois. Concernant la deuxième ligne, cependant, les études de phase III n'ont pas démontré le bénéfice de l'utilisation d'un traitement anti-HER2. Dans l'étude TyTan, l'ajout du lapatinib en deuxième ligne n'a pas été supérieur à la chimiothérapie seule. Dans l'étude GATSBY, l'utilisation du trastuzumab emtansine n'était pas non plus supérieure à la chimiothérapie par les taxanes. Dans cette étude, 77 % des patientes ont reçu des agents anti-HER2 en première intention. Plusieurs raisons cliniques peuvent expliquer ces résultats décevants ; L'un d'eux est la résistance acquise après l'utilisation d'un traitement à base d'anti-HER2. Une autre raison est la perte d'expression de HER2, comme indiqué dans une étude de Pietroantonio et al qui a démontré une perte de positivité et de surexpression de HER2 dans 32 % des échantillons de tissus analysés après un traitement anti-HER2. On sait déjà que dans le traitement sélectif du cancer du sein, la pression peut éradiquer les clones exprimant HER2 et entraîner la prolifération de ces clones HER2 négatifs, un phénomène qui peut se produire dans le cancer gastrique en raison de l'hétérogénéité marquée qui existe dans les tumeurs de l'estomac. De plus, on sait qu'une différence d'expression de HER2 peut exister entre les tumeurs mammaires primaires et métastatiques ou récurrentes (probablement en raison de la variabilité de l'échantillon). Dans les cas discordants, les métastases HER2 positives des tumeurs primitives négatives sont plus fréquentes que l'inverse. Par conséquent, il est recommandé que la maladie métastatique lors de la première rechute soit biopsiée dans le cadre de l'investigation et que le statut HER2 soit réévalué. Dans les cas de cancer gastrique, cette question n'a pas été largement explorée.

En ce sens, l'étude GASTHER 1 a étudié le rôle de la réévaluation de l'expression de HER2 dans le cancer de l'estomac au niveau des sites primitifs, métastatiques ou récurrents chez des patients dont la tumeur primitive était initialement négative pour l'expression de HER2. Les résultats ont montré un sauvetage positif de 8,7 %, confirmant l'hétérogénéité pertinente du statut HER2. Cette hétérogénéité peut cependant également être associée à la méthode d'évaluation du statut HER2. Une étude prospective chez des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique localisé et traités par chimiothérapie périopératoire dans notre établissement a trouvé une concordance de 69,4 % pour l'expression de HER2 dans la biopsie du tissu tumoral primaire et dans les cellules tumorales circulantes (CTC) appariées. HER2 dans les CTC a montré une positivité plus élevée par rapport au tissu tumoral (43 % x 11 %). La positivité des CTC HER2 était de 60 % pour les patients atteints d'un cancer gastrique localisé HER2 négatif traités par chimiothérapie périopératoire dont la maladie a récidivé. En outre, l'expression de HER2 dans les CTC était corrélée à la survie sans progression, mais dans le tissu tumoral, la même relation n'a pas été trouvée.

CONTEXTE L'analyse des CTC du sang de patients atteints d'adénocarcinome gastrique peut être utile pour mieux comprendre le comportement de la maladie, ainsi que les patients plus susceptibles de répondre au traitement, et peut offrir un moyen moins invasif d'étudier la dynamique tumorale. De plus, l'évaluation prospective de l'expression de HER2 dans les CTC n'a pas été évaluée dans le cancer gastrique métastatique, et la fréquence avec laquelle cette expression change après un traitement de première ligne avec un schéma thérapeutique standard avec le trastuzumab au moment de la progression de la maladie. Ainsi, cette étude est nécessaire pour évaluer la fréquence à laquelle ces phénomènes se produisent et ainsi élargir les connaissances sur la dynamique de la biologie des tumeurs cancéreuses gastriques.

Hypothèse:

Primaire:

1. Il existe un désaccord dans la positivité de l'expression de HER2 entre la biopsie tissulaire diagnostique (de préférence une métastase) et les cellules tumorales circulantes dans le cancer intestinal métastatique.
2. La positivité de l'expression de HER2 dans les cellules tumorales circulantes dans le cancer gastrique récidivant ou métastatique peut prédire la réponse au traitement standard par chimiothérapie combinée au trastuzumab.

Secondaire:

1. L'expression de HER2 peut avoir un effet pronostique lorsqu'elle est positive dans les CTC.
2. L'expression de HER2 dans les CTC peut être modifiée après un traitement avec une thérapie anti-HER2.

Objectifs:

Primaire:

1. Évaluer l'expression de HER2 dans les cellules tumorales circulantes de patients atteints d'un cancer gastrique récidivant ou métastatique avec une expression négative de HER2 lors d'une biopsie tissulaire.
2. Évaluer la réponse au traitement standard par chimiothérapie combinée au trastuzumab dans le cancer gastrique en rechute ou métastatique avec expression positive de HER2 sur CTC et négative sur biopsie tissulaire.

Secondaire:

1. Vérifier l'impact pronostique de la positivité HER2 dans les cellules tumorales circulantes dans les tumeurs gastriques avancées ;
2. Évaluer l'expression de HER2 dans les CTC au moment de la progression vers le traitement standard de première ligne avec un traitement anti-HER2 chez les patients qui avaient auparavant une positivité HER2.